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LEUKOTRIENE ALS MEDIATOREN EINER ANHALTENDEN ATEMWEGSOBSTRUKTION BEI ASPIRIN-INTOLERANTEN PROBANDEN MIT ASTHMA
Abschnitt:

Als wir LTE4 im Urin bei Aspirin-intoleranten Probanden mit Asthma maßen, wurde beobachtet, dass die Ausgangsproduktion von LTE4 signifikant höher war als bei Aspirin-intoleranten -tolerante Probanden mit Asthma (10). Mehrere zu diesem Zeitpunkt durchgeführte Untersuchungen (11, 12, 19) und nachfolgende Studien haben bestätigt, dass Aspirin-intolerante Personen mit Asthma eine erhöhte Urinausscheidung von Cysteinyl-Leukotrienen aufweisen (20, 21). Auf der Grundlage des gut etablierten Zusammenhangs zwischen Eosinophilen und Aspirin-intolerantem Asthma (22-24) und der Hinweise darauf, dass zirkulierende Eosinophile eine erhöhte Fähigkeit zur Erzeugung von Leukotrienen aufweisen (25), scheinen die Ergebnisse zu passen mit der Hypothese, dass die Eosinophilen eine Hauptquelle für die Ausgangsproduktion von Leukotrienen sind.

Zur Unterstützung der Indikationen, dass die Obstruktion des Luftstroms bei Aspirin-intoleranten Probanden auch ohne NSAIDs eine Leukotrienkomponente aufweist, wurde beobachtet, dass eine Einzeldosis der Behandlung mit dem Leukotrien-Antagonisten MK-0679 eine sofortige Verbesserung der Lungenfunktion induzierte (26). Der Effekt trat innerhalb von 30 min auf und unterschied sich signifikant von Placebo zu allen Zeitpunkten danach bis zu 5 h, wobei der mittlere Anstieg zwischen 11 und 15% variierte (Abbildung 3). Die mittlere maximale Verbesserung des FEV1 betrug 18%, berechnet aus dem Peak-Effekt in jedem Individuum. Zum Vergleich führte die Inhalation einer vernebelten Lösung von Salbutamol (2.500 µg) bei denselben Patienten zu einem Anstieg des FEV1 um 22,8%, was bedeutet, dass die Reaktion auf diese Einzeldosis des Leukotrien-Antagonisten etwa 80% der maximalen Reserve für die Bronchodilatation betrug. Während des gesamten 12-stündigen Beobachtungszeitraums gab es einen signifikanten Anstieg der mittleren AUC (Fläche unter der FEV1-versus-Time-Kurve) nach Verabreichung von MK-0679 im Vergleich zu Placebo (18,2 ± 6 und -0,49 ± 7 Einheiten, p < 0,05). Es wurde festgestellt, dass die Änderung der AUC nach Verabreichung des aktiven Arzneimittels (AUCMK-0679 − AUCplacebo) stark mit dem Schweregrad des Asthmas korreliert, ausgedrückt als Summe des Rangordnungswerts jedes Probanden für FEV1% pred und Asthmamedikation. Es gab auch eine gute Korrelation zwischen der Bronchodilatator-Reaktion auf das Medikament und der Empfindlichkeit jedes Einzelnen gegenüber Aspirin, ausgedrückt als Prestudy PD20 für ASS.

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Abb. 3. Die basale Lungenfunktion (FEV1) wurde bei acht NSAID-intoleranten Patienten mit Asthma für 12 h nach Einnahme des Leukotrien-Antagonisten MK-0679 oder Placebo überwacht. Die Daten werden als mittlere (SD) prozentuale Veränderung des FEV1 zu Studienbeginn (Mittelwert von zwei Anstrengungen) während jedes Studientages ausgedrückt. Der Behandlungsunterschied ist zu allen Zeitpunkten signifikant (p ⩽ 0,05), außer wenn dies angezeigt ist (NS, nicht signifikant, p > 0,05).

In Bezug auf den Mechanismus hinter der Bronchodilatation durch MK-0679 ist bekannt, dass dieses Medikament sowie andere neue Leukotrienrezeptorantagonisten in ihrer Wirkungsweise spezifisch sind und keine allgemeinen Eigenschaften zur Entspannung der glatten Muskulatur aufweisen (27-29). Erste Studien mit diesen Leukotrien-Antagonisten bei gesunden Probanden (30) oder bei Patienten mit leichtem Asthma (31) ergaben keine Hinweise auf eine Bronchodilatation. Der Befund einer Bronchodilatation bei einer Gruppe von Aspirin-sensitiven Patienten mit Asthma, die sich in Bezug auf die Schwere des Asthmas unterscheiden (z., Bereich von FEV1 % pred betrug 58-99%) und mit bester Wirkung bei den am stärksten gefährdeten Probanden, unterstützt die Hypothese, dass die anhaltende Leukotrienbildung in den Atemwegen eine Voraussetzung für eine bronchodilatatorische Reaktion auf Medikamente ist, die die Wirkung oder Freisetzung von Leukotrienen blockieren. Ebenso wurden bronchodilatatorische Wirkungen von Antileukotrienen in Studien an Aspirin-toleranten Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion zu Studienbeginn beobachtet (32-34).Interessanterweise wurde die beste Wirkung von MK-0679 bei Patienten beobachtet, die relativ hohe Dosen inhalativer Kortikosteroide erhielten. Es wird allgemein angenommen, dass Kortikosteroide die Bildung aller Arachidonsäuremetaboliten aufheben. In-vitro-Studien mit isolierten humanen Neutrophilen haben jedoch gezeigt, dass Kortikosteroide die Leukotrienproduktion im Allgemeinen nicht hemmen (35). Zur Unterstützung dieser Beobachtung kann die Behandlung mit systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden die Ausscheidung von LTE4 im Urin weder zu Studienbeginn (35, 36) noch nach Allergen-Bronchoprovokation bei Patienten mit Asthma verändern (37). Daher ist eine Hypothese, die sich derzeit entwickelt, dass Leukotrien-Antagonisten können die bestehenden Behandlungsstrategien bei Asthma ergänzen, indem sie Komponenten der Atemwegsentzündung abstumpfen, die von Glukokortikosteroiden nicht betroffen sind.Schließlich unterstützt eine abgeschlossene Behandlungsstudie mit dem 5-Lipoxygenase-Inhibitor Zileuton die Vorstellung, dass Leukotriene tatsächlich eine anhaltende Atemwegsobstruktion und andere Symptome bei Aspirin-intoleranten Probanden mit Asthma vermitteln (38). Die Studie wurde in Zusammenarbeit zwischen der Gruppe an unserem Institut und E. Nizankowska und A. Szczeklik in Kraków, Polen. Aus jedem Zentrum wurden 20 Probanden mit Asthma, Aspirin-Intoleranz und charakteristischen chronischen Nasensymptomen rekrutiert. Die Diagnose einer Aspirin-Intoleranz wurde mehrfach durch frühere Provokationen mit oralem und / oder inhalativem Aspirin dokumentiert, in drei Fällen jedoch durch eine eindeutige Anamnese, einschließlich Notaufnahmen nach Einnahme von NSAIDS. Die Mehrheit der Probanden hatte länger als 5 Jahre an Asthma gelitten, und alle Probanden hatten eine Reversibilität der Bronchokonstriktion nach Inhalation eines β-Stimulans gezeigt. Zileuton (600 mg viermal täglich, oral) oder Placebo wurde für 6 Wochen in einem Cross-Over-Doppelblind-Design mit einer 4-wöchigen Auswaschperiode dazwischen verabreicht. Dies war eine Add-on-Studie und alle Probanden erhielten gleichzeitig eine Behandlung mit hohen Dosen von inhalativen (38 Probanden, mittlere Dosis von 1.030 µg Budesonid oder Beclomethason täglich) und / oder oralen (14 Probanden, 4-25 mg Prednisolon täglich) Glukokortikosteroiden. Langwirksame β-Agonisten, langwirksame Antihistaminika oder Theophyllin wurden während der gesamten Studie nicht verwendet. Bei der Aufnahme waren die Patientenmedikamente für mindestens 4 Wochen unverändert geblieben.

Als das Ergebnis der Behandlungsperioden ausgewertet wurde, war es offensichtlich, dass Zileuton sowohl eine akute als auch eine chronische Verbesserung der Lungenfunktion verursachte. 4 h nach der ersten Behandlungsdosis wurde der Anstieg des FEV1 nur an Zileuton-Behandlungstagen beobachtet; Der Behandlungsunterschied betrug 7,5% (95% -KI, 3-12%; p < 0,01) entsprechend 0,18 L. Die Verbesserung der Lungenfunktion wurde über den Zeitraum von 6 Wochen aufrechterhalten, wie sowohl durch Spirometrieaufnahmen bei den Klinikbesuchen als auch durch tägliche Peak-Flow-Aufzeichnungen zu Hause gezeigt wurde (Abbildung 4). Somit war FEV1 am Ende der 6 Wochen während der Zileuton–Periode um 0, 14 L erhöht und der mittlere Unterschied zu Placebo betrug 0, 19 L (95% CI, 0, 06-0, 31 L; p < 0, 01). Im Gegensatz dazu gab es während der Placebo-Periode keine Besserung, was darauf hindeutet, dass die Probanden durch ihre gleichzeitige Behandlung relativ gut kontrolliert wurden. Darüber hinaus trat die Verbesserung trotz geringerer Verwendung von β-Agonisten während Zileuton auf (2, 7 ± 0, 4 gegenüber 3, 3 ± 0, 5 Tagesdosen während Placebo, p < 0, 05). Es gab auch weniger Asthma-Exazerbationen, wenn die Probanden Zileuton erhielten (einer gegenüber fünf Patienten, die Placebo einnahmen). In einer Studie mit 401 Aspirin-toleranten Patienten mit Asthma wurde dokumentiert, dass Zileuton die Anzahl der Asthma-Exazerbationen hoch signifikant reduzierte (39, 40).

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Abb. 4. Vergleich zwischen den Behandlungen der Peak Exspiratory Flow Rate (PEFR) Daten; Der Durchschnitt für jedes Subjekt über den jeweiligen Zeitraum von 6 Wochen wird für die Berechnung der Behandlungsmittel verwendet. Die PEFR-Werte am Morgen und am Abend waren während der Behandlung mit Zileuton (geschlossener Kreis) höher, was 18 (p < 0, 001) bzw. 12 (p < 0, 01) L / min-Unterschieden gegenüber Placebo (offener Kreis) entsprach.

Darüber hinaus war die bronchiale Reaktionsfähigkeit auf Histamin während der Behandlung mit Zileuton reduziert. Die mittlere Verschiebung des Histamin-PD20 nach der 6-wöchigen Behandlung entsprach einer Verdoppelung der Dosis um 1, 5 (p < 0, 5), während sich die Histaminreaktion während der Placebo-Behandlung nicht änderte. Zileuton dämpfte auch die Aspirin-induzierte Bronchokonstriktion, wenn es bei der Hälfte der Probanden nach 4 Wochen Behandlung getestet wurde. Dies bestätigt frühere Hinweise (5, 13-16), dass Leukotriene eine signifikante Komponente der Atemwegsobstruktion vermitteln, die durch Aspirin bei Aspirin-intoleranten Probanden mit Asthma hervorgerufen wird. Ob die 5-Lipoxygenase-Hemmung bei Patienten mit Asthma die Empfindlichkeit der Atemwege gegenüber Leukotrienen verändern kann, wurde bisher nicht untersucht. Es ist theoretisch denkbar, dass dies als Reaktion auf Rezeptorebene auf eine verminderte Synthese der endogenen Agonisten auftritt. Wir fanden jedoch keine Veränderung der bronchialen Reaktionsfähigkeit auf LTD4 während der Behandlung mit Zileuton. Zusammen unterstützen die Ergebnisse der Aspirin-Challenge und der LTD4-Challenge die spezifische Wirkungsweise von Zileuton als 5-Lipoxygenase-Inhibitor (41).

Da die nasale Anwendung von Leukotrienen eine Schwellung der Nasenschleimhaut induziert (42, 43), wurde die Hypothese aufgestellt, dass Leukotriene zu den chronischen Nasenproblemen bei dieser Gruppe von Personen mit Asthma beitragen können. Beobachtungen während einer früheren Studie zum akuten Einfluss eines Leukotrien-Antagonisten auf Aspirin-intolerante Probanden mit Asthma (26) lieferten Indizien für diese Hypothese. Daher wurde die Nasenfunktion vor und am letzten Tag jeder Behandlungsperiode mit einer visuellen Analogskala (VAS) bewertet (Abbildung 5). Es gab eine deutliche Reduktion der VAS-Werte für Geruchsverlust (p < 0,01) und für Rhinorrhoe (p < 0.05), während Staus und tägliche Messungen des maximalen nasalen Inspirationsflusses Veränderungen zeigten, die keine Signifikanz erreichten. Es ist möglich, dass einige der therapeutischen Wirkungen von Zileuton auch mit der Hemmung von LTB4 zusammenhängen, da LTB4 nach Allergenbelastung in Nasenspülungsflüssigkeit nachgewiesen wurde (43).

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Abb. 5. Die auf einer visuellen Analogskala bewerteten Nasensymptomwerte zeigten nach 6 Wochen Behandlung mit Zileuton eine signifikante Verringerung des Geruchsverlusts und der Rhinorrhoe.

Somit unterstützte die Studie die Hypothese, dass die Hemmung von Leukotrienen eine neue therapeutische Alternative bei Aspirin-intolerantem Asthma darstellen könnte. Die beobachteten Verbesserungen waren besonders ermutigend, da der 5-Lipoxygenase-Inhibitor Zileuton in der verwendeten Dosis nur eine teilweise (36%) Hemmung der Leukotrien-Biosynthese verursachte, gemessen als Ausscheidung von Leukotrien E4 im Urin. Darüber hinaus unterstützt die Feststellung, dass die Zugabe des 5-Lipoxygenase-Inhibitors Zileuton eine Verbesserung gegenüber der Behandlung mit Glukokortikoiden bewirkt, das Konzept, dass Antileukotriene und Glukokortikoide verschiedene Teile der Atemwegsentzündung behandeln. Untersuchungen haben ergeben, dass in vivo die Bildung von Leukotrienen sowie anderer Eicosanoide auch durch hohe Dosen inhalativer oder oraler Glukokortikosteroide nicht verändert wird (35-37, 44). Dies ist auch in unserer Studie involviert, in der die Probanden chronisch mit Glukokortikosteroiden behandelt wurden, aber dennoch LTE4 in den Urin ausgeschieden haben. Tatsächlich lagen die LTE4-Spiegel im Urin im hohen Konzentrationsbereich, der zuvor in anderen Studien mit Aspirin-intoleranten Probanden mit Asthma beobachtet wurde (10-12). Studien an Aspirin-toleranten Patienten mit Asthma legen auch nahe, dass die Zugabe von Antileukotrienen die Notwendigkeit einer Behandlung mit hohen Dosen von Glukokortikosteroiden verringern kann (45), wenn Nebenwirkungen zu einem Problem werden.

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