Dubitinsider

for your information

LEUKOTRIENY JAKO MEDIÁTORY PŘETRVÁVAJÍCÍ OBSTRUKCE DÝCHACÍCH cest V ASPIRIN-NETOLERANTNÍ jedinci S ASTMATEM
Části:

Když jsme měřili močových LTE4 v aspirin-netolerantní jedinci s astmatem, bylo zjištěno, že základní výroba LTE4 byla výrazně vyšší než u aspirin-tolerantních pacientů s astmatem (10). Několika šetření provedených v této době (11, 12, 19) a následné studie potvrdily, že aspirinem-netolerantní jedinci s astmatem mají zvýšené vylučování cysteinyl-leukotrieny (20, 21). Na základě dobře zavedeného přidružení mezi eozinofily a aspirin alergické astma (22-24), a náznaky, že cirkulující eozinofily mají zvýšenou schopnost generovat leukotrieny (25), nálezy by se zdát, aby se vešly s hypotézou, že eozinofily jsou jedním z hlavních zdrojů základní produkci leukotrienů.

na podporu náznaky, že i když není vystaven na Nsaid, obstrukce proudění vzduchu v aspirin-intolerantních jedinců má leukotrien komponent, bylo zjištěno, že jedna dávka léčby s antagonisty leukotrienu MK-0679 vyvolané rychlé zlepšení plicních funkcí (26). Vliv došlo během 30 min a byla výrazně odlišná od placeba ve všech časových bodech, poté až do 5 h, průměrné zvýšení se pohybuje mezi 11 a 15% (Obrázek 3). Průměrné maximální zlepšení FEV1 bylo 18% vypočteno z maximálního účinku u každého jednotlivce. Pro srovnání, inhalaci jako aerosol roztoku salbutamol (asi 2 500 µg), produkoval 22.8% zvýšení FEV1 stejným pacientům, což znamená, že odpověď na tuto jednu dávku antagonisty leukotrienu bylo asi 80% maximální rezervu pro bronchodilataci. Po celou dobu 12-h sledovaného období došlo k výraznému zvýšení průměrné hodnoty AUC (plocha pod FEV1-versus-time křivka) po MK-0679 podání ve srovnání s placebem (18.2 ± 6 a -0.49 ± 7 jednotek, p < 0.05). Bylo zjištěno, že změna AUC po podání aktivního léku (AUCMK-0679 − AUCplacebo) silně koreluje se závažností astmatu vyjádřenou jako součet skóre pořadí každého subjektu pro FEV1 % pred a léčbu astmatu. Byla také dobrá korelace mezi bronchodilatační odpovědí na léčivo a citlivostí každého jednotlivce na aspirin, vyjádřenou jako prestudy PD20 pro ASA.

obrázek

obr. 3. Bazální plicní funkce (FEV1) sledována u osmi pacientů s intolerancí NSAID s astmatem po dobu 12 hodin po požití antagonisty leukotrienu MK-0679 nebo placeba. Údaje jsou vyjádřeny jako průměrná (SD) procentuální změna výchozí hodnoty FEV1 (průměr dvou úsilí) během každého studijního dne. Rozdíl v léčbě je významný (p ⩽ 0,05) ve všech časových bodech kromě indikovaných (NS, nevýznamný, p > 0,05).

O mechanismu za bronchodilatace produkován MK-0679, je známo, že tento lék, stejně jako ostatní nové leukotrienového receptoru, jsou specifické v jejich způsobu účinku a bez obecné hladké svalové relaxans vlastnosti (27-29). Počáteční studie s těmito antagonisty leukotrienu u zdravých dobrovolníků (30) nebo u subjektů s mírným astmatem (31) neprokázaly bronchodilataci. Nález bronchodilatace u skupiny pacientů citlivých na aspirin s astmatem, které se liší podle závažnosti astmatu (např. rozsah FEV1 %byl pred 58-99%) a s co nejlepší efekt v nejvážněji ohrožena předměty, přidává podporu pro hypotézu, že probíhající tvorbu leukotrienů v dýchacích cestách je předpokladem pro bronchodilatační reakce na léky, které blokují účinek nebo uvolnění leukotrienů. Podobně byly bronchodilatační účinky antileukotrienů pozorovány ve studiích u subjektů tolerantních k aspirinu s narušenou výchozí plicní funkcí (32-34).

je zajímavé, že nejlepší účinek MK-0679 byl pozorován u pacientů, kteří byli drženi na relativně vysokých dávkách inhalačních kortikosteroidů. Obecně se předpokládá, že kortikosteroidy potlačují tvorbu všech metabolitů kyseliny arachidonové. Studie izolovaných lidských neutrofilů in vitro však ukázaly, že kortikosteroidy obecně neinhibují produkci leukotrienu (35). Na podporu tohoto pozorování, léčba systémová nebo inhalační kortikosteroidy selže měnit vylučování LTE4 buď na počátku (35, 36) nebo po alergen bronchoprovocation u pacientů s astmatem (37). Proto jedna z hypotéz, která je v současné době vyvíjí, je, že antagonisté leukotrienového může přidat do stávající léčebné strategie u astmatu snížením složky zánětu dýchacích cest, která jsou ovlivněna glukokortikoidy.

a Konečně, k závěru, hodnocení léčby s 5-lipoxygenase inhibitor zileuton podporuje názor, že leukotrieny skutečně zprostředkovat přetrvávající obstrukce dýchacích cest a další příznaky u aspirin-netolerantní jedinci s astmatem (38). Studie byla provedena ve spolupráci mezi skupinou v našem institutu a e. Nizankowska a a. Szczeklik v polském Krakově. Z každého centra bylo přijato 20 subjektů s astmatem, intolerancí aspirinu a charakteristickými chronickými nosními příznaky. Diagnóza intolerance aspirinu byla dokumentována předchozími provokacemi perorálním a/nebo inhalačním aspirinem při několika příležitostech, ale ve třech případech jednoznačnou anamnézou včetně návštěv pohotovosti po požití NSAID. Většina jedinců trpí astmatem více než 5 let, a všechny předměty prokázala reversibility bronchokonstrikce po inhalaci β-stimulant. Zileuton (600 mg čtyřikrát denně, perorálně) nebo placebo byl podáván po dobu 6 wk v cross-over double-blind design s 4-wk vymývání období, v mezi. To byl add-on, studie a všechny předměty byly užívajících souběžnou léčbu s vysokými dávkami inhalačního (38 jedinců, průměrná dávka 1030 µg budesonidu nebo beclometasonu denně) a/nebo perorální (14 subjektů, 4-25 mg prednisolonu denně) glukokortikoidy. Dlouhodobě působící β-agonisté, dlouhodobě působící antihistaminika nebo teofylin nebyly v průběhu studie použity. Při zařazení, léky pro pacienty zůstaly nezměněny po dobu nejméně 4 wk.

při hodnocení výsledků léčebných období bylo zřejmé, že zileuton způsobil jak akutní, tak chronické zlepšení plicní funkce. Ve 4 h po první dávce léčby zvýšení FEV1 bylo vidět pouze na zileuton léčbě dny; rozdíl v léčbě byl 7.5% (95% CI, 3-12%; p < 0.01), což odpovídá 0.18 L. zlepšení plicní funkce trvala více než 6 wk období, jak je ukázáno jak pomocí spirometrie nahrávky na klinice návštěvy, a podle denní peak flow nahrávky doma (Obrázek 4). Tak, na konci 6 wk, FEV1 se zvýšila o 0,14 L během zileuton období a průměrný rozdíl ve srovnání s placebem 0,19 L (95% CI, 0.06–0.31 L; p < 0.01). Naproti tomu během placebového období nedošlo ke zlepšení, což naznačuje, že subjekty byly svou současnou léčbou relativně dobře kontrolovány. Kromě toho, zlepšení došlo i přes nižší využití β-agonisty během zileuton (2.7 ± 0.4 versus 3.3 ± 0.5 denních dávkách během placebem, p < 0.05). Bylo také méně exacerbací astmatu, když subjekty dostávaly zileuton (jeden oproti pěti pacientům užívajícím placebo). Ve studii zahrnující 401 subjektů tolerantních k aspirinu s astmatem bylo zdokumentováno, že zileuton velmi významně snížil počet exacerbací astmatu (39, 40).

obrázek

obr. 4. Srovnání léčby maximální exspirační průtok (PEFR) dat; průměr pro každý předmět na příslušném 6-wk období je používán pro výpočty léčby znamená. Ráno a večer PEFR hodnoty byly vyšší v zileuton léčby (uzavřený kruh), což odpovídá 18 (p < 0,001) a 12 (p < 0.01) L/min rozdíly oproti placebu (otevřený kruh), resp.

dále byla během léčby zileutonem snížena bronchiální odpověď na histamin. Průměrný posun v histamin PD20 po 6-wk léčbu odpovídal 1,5 zdvojnásobení dávky (p < 0.5), vzhledem k tomu, že tam byl žádná změna v histamin reakce během léčby placebem. Zileuton také oslabil aspirinem indukovanou bronchokonstrikci, když byl testován u poloviny subjektů po 4 týdnech léčby. To potvrzuje předchozí indikace (5, 13-16), že leukotrieny zprostředkovávají významnou složku obstrukce dýchacích cest vyvolané aspirinem u pacientů s intolerancí aspirinu s astmatem. Zda inhibice 5-lipoxygenázy u subjektů s astmatem může změnit citlivost dýchacích cest na leukotrieny, nebylo dříve hodnoceno. Je teoreticky možné, že k tomu může dojít jako reakce na úrovni receptoru na sníženou syntézu endogenních agonistů. Během léčby přípravkem zileuton jsme však nezjistili žádnou změnu bronchiální odpovědi na LTD4. Výsledky aspirinové výzvy a výzvy LTD4 společně podporují specifický způsob účinku zileutonu jako inhibitoru 5-lipoxygenázy (41).

Od nosní aplikace leukotrienů způsobuje otok nosní sliznice (42, 43), to bylo předpokládal, že leukotrieny mohou přispět k chronické překrvení nosní problémy v této skupině jedinců s astmatem. Pozorování během předchozí studie akutní vlivem antagonisty leukotrienu na aspirin-netolerantní jedinci s astmatem (26) za předpokladu, nepřímé podporu pro tuto hypotézu. Proto byla nosní funkce hodnocena vizuální analogovou stupnicí (VAS) před a poslední den každého léčebného období (obrázek 5). Došlo k výraznému snížení VAS skóre pro ztrátu čichu (p < 0,01) a pro výtok z nosu (p < 0.05) vzhledem k tomu, že kongesce a denní měření špičkového nosního inspiračního toku ukázaly změny, které nedosáhly významu. Je možné, že některé léčebné účinky zileuton vztahují k inhibici LTB4 stejně, protože LTB4 byla zjištěna v nosní výplach tekutin po alergenů (43).

obrázek

obr. 5. Skóre nosních symptomů, hodnocené na vizuální analogové stupnici, ukázalo významné snížení ztráty čichu a rinorey po 6 týdnech léčby přípravkem zileuton.

studie tedy podpořila hypotézu, že inhibice leukotrienů může poskytnout novou terapeutickou alternativu u astmatu netolerantního na aspirin. Zlepšení pozorováno byly obzvláště povzbudivé, protože 5-lipoxygenase inhibitor zileuton na zaměstnané dávka způsobila pouze částečná (36%) inhibice biosyntézy leukotrienů, měřená jako vylučování leukotrienu E4. Kromě toho, zjištění, že přidání 5-lipoxygenase inhibitor zileuton způsobil zlepšení nad rámec toho, co poskytována léčba glukokortikoidy půjčuje další podpora konceptu, který antileukotrienes a glukokortikoidy léčbě různých částech zánět dýchacích cest. Vyšetřování prokázali, že in vivo tvorba leukotrienů, stejně jako další eikosanoidy, se nemění ani vysokými dávkami inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů (35-37, 44). To je zapleten v naší studii, kde pacienti byli chronicky léčeni glukokortikoidy, ale přesto vylučuje LTE4 v moči. Ve skutečnosti byly hladiny lte4 v moči ve vysokém koncentračním rozmezí, které bylo dříve pozorováno v jiných studiích u subjektů s intolerancí aspirinu s astmatem (10-12). Studie subjektů tolerantních k aspirinu s astmatem také naznačují, že přidání antileukotrienů může snížit potřebu léčby vysokými dávkami glukokortikosteroidů (45), pokud se nežádoucí účinky stanou problémem.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.