Dubitinsider

for your information

leukotriener som mediatorer af vedvarende luftvejsobstruktion hos ASPIRININTOLERANTE personer med astma

Når vi målte urin LTE4 hos aspirinintolerante personer med astma, blev det observeret, at basislinjeproduktionen af Aspirin-intolerante patienter med astma blev målt i lte4 var signifikant højere end hos Aspirintolerante personer med astma (10). Flere undersøgelser udført på dette tidspunkt (11, 12, 19) og efterfølgende undersøgelser har bekræftet, at aspirinintolerante personer med astma har øget urinudskillelse af cysteinyl-leukotriener (20, 21). På grundlag af den veletablerede sammenhæng mellem eosinofiler og aspirinintolerant astma (22-24) og indikationerne om, at cirkulerende eosinofiler har en forbedret kapacitet til at generere leukotriener (25), synes resultaterne at passe med hypotesen om, at eosinofilerne er en vigtig kilde til basisproduktionen af leukotriener.

til støtte for indikationerne om, at selv når de ikke udsættes for NSAID ‘ er, har luftstrømsobstruktion hos aspirinintolerante personer en leukotrien-komponent, blev det observeret, at en enkelt dosis behandling med leukotrien-antagonisten MK-0679 inducerede en hurtig forbedring af lungefunktionen (26). Effekten forekom inden for 30 minutter og var signifikant forskellig fra placebo på alle tidspunkter derefter op til 5 timer, den gennemsnitlige stigning varierede mellem 11 og 15% (figur 3). Den gennemsnitlige maksimale forbedring i FEV1 var 18% beregnet ud fra den maksimale effekt hos hver enkelt person. Til sammenligning producerede inhalation af en forstøvet opløsning af salbutamol (2.500 liter) en 22,8% stigning i FEV1 hos de samme patienter, hvilket betyder, at responsen på denne enkeltdosis af leukotrienantagonisten var omkring 80% af den maksimale reserve til bronchodilation. For hele observationsperioden på 12 timer var der en signifikant stigning i gennemsnitlig AUC (areal under FEV1-versus-time-kurven) efter administration af MK-0679 sammenlignet med placebo (18, 2-og -0, 49-7-enheder, p < 0, 05). Ændringen i AUC efter aktiv lægemiddeladministration (AUCMK-0679 − AUCplacebo) viste sig at korrelere stærkt med sværhedsgraden af astma udtrykt som summen af hvert fags rangordrescore for FEV1 %pred og astmamedicin. Der var også en god sammenhæng mellem bronchodilatorresponset på lægemidlet og følsomheden af hvert individ til aspirin, udtrykt som prestudy PD20 for Asa.

figur

Fig. 3. Basal lungefunktion (FEV1) blev monitoreret hos otte NSAID-intolerante patienter med astma i 12 timer efter indtagelse af leukotrienantagonisten MK-0679 eller placebo. Data udtrykkes som gennemsnitlig (SD) procentændring i baseline FEV1 (gennemsnit af to indsatser) i løbet af hver studiedag. Behandlingsforskellen er signifikant (p-kr 0,05) på alle tidspunkter undtagen når det er angivet (NS, nonsignificant, p > 0,05).

vedrørende mekanismen bag bronchodilation produceret af MK-0679 er det kendt, at dette lægemiddel såvel som andre nye leukotrienreceptorantagonister er specifikke i deres virkningsmåde og blottet for generelle glatte muskelafslappende egenskaber (27-29). Indledende undersøgelser med disse leukotrienantagonister hos raske frivillige (30) eller hos personer med mild astma (31) viste ikke tegn på bronkodilatation. Fundet af bronchodilation i en gruppe aspirinfølsomme personer med astma, der adskiller sig med hensyn til astma sværhedsgrad (f. eks. var 58-99%) og med den bedste effekt hos de mest alvorligt kompromitterede forsøgspersoner tilføjer støtte til hypotesen om, at løbende leukotriendannelse i luftvejene er en forudsætning for et bronchodilatorrespons på lægemidler, der blokerer virkningen eller frigivelsen af leukotriener. Ligeledes er bronchodilatoreffekter af antileukotriener blevet observeret i studier af aspirintolerante personer med kompromitteret baseline lungefunktion (32-34).

interessant nok blev den bedste effekt af MK-0679 set hos de patienter, der blev holdt på relativt høje doser inhalerede kortikosteroider. Det er almindeligt antaget, at kortikosteroider ophæver dannelsen af alle arachidonsyremetabolitter. Imidlertid har in vitro-undersøgelser af isolerede humane neutrofiler vist, at kortikosteroider generelt ikke hæmmer leukotrienproduktion (35). Til støtte for denne observation ændrer behandling med systemiske eller inhalerede kortikosteroider ikke urinudskillelsen af LTE4 enten ved baseline (35, 36) eller efter allergenbronkoprovokation hos patienter med astma (37). Derfor er en hypotese, der i øjeblikket udvikler sig, at leukotrienantagonister kan føje til de eksisterende behandlingsstrategier i astma ved at sprænge komponenter i luftvejsinflammationen, der ikke påvirkes af glukokortikosteroider.

endelig understøtter et afsluttet behandlingsforsøg med 5-lipoksygenasehæmmeren sileuton forestillingen om, at leukotriener faktisk formidler vedvarende luftvejsobstruktion og andre symptomer hos aspirinintolerante personer med astma (38). Undersøgelsen blev udført i samarbejde mellem gruppen på vores institut og E. I Krak, Polen. Fra hvert center blev 20 personer med astma, aspirinintolerance og karakteristiske kroniske nasale symptomer rekrutteret. Diagnosen af aspirinintolerance blev dokumenteret ved tidligere provokationer med oral og/eller inhaleret aspirin ved flere lejligheder, men i tre tilfælde af en utvetydig historie inklusive akutbesøg efter NSAID-indtagelse. Størstedelen af forsøgspersonerne havde lidt af astma i mere end 5 år, og alle forsøgspersoner havde vist reversibilitet af bronchokonstriktion efter inhalation af et kur-stimulerende middel. 600 mg fire gange dagligt, oralt) eller placebo blev administreret i 6 uger i et cross-over dobbeltblindt design med en udvaskningsperiode på 4 uger imellem. Dette var et tillægsstudie, og alle forsøgspersoner fik samtidig behandling med høje doser inhaleret (38 forsøgspersoner, gennemsnitlig dosis på 1.030 liter budesonid eller beclomethason dagligt) og/eller oral (14 forsøgspersoner, 4-25 mg prednisolon dagligt) glukokortikosteroider. Langtidsvirkende kurp-agonister, langtidsvirkende antihistaminer eller theophyllin blev ikke anvendt i hele undersøgelsen. Ved inklusion var patientmedicin uændret i mindst 4 uger.

Når resultatet af behandlingsperioderne blev evalueret, var det tydeligt, at sileuton forårsagede både akut og kronisk forbedring af lungefunktionen. Ved 4 timer efter den første behandlingsdosis blev stigningen i FEV1 kun set på behandlingsdage; behandlingsforskellen var 7,5% (95% CI, 3-12%; p < 0,01) svarende til 0,18 L. forbedringen i lungefunktionen blev opretholdt over 6 ugers periode som vist både ved spirometrioptagelser ved klinikbesøgene og ved daglige spidsstrømsoptagelser derhjemme (figur 4). I slutningen af 6 uger blev FEV1 således forøget med 0,14 L i løbet af sileuton–perioden, og den gennemsnitlige forskel sammenlignet med placebo var 0,19 L (95% CI, 0,06-0,31 L; p < 0,01). I modsætning hertil var der ingen forbedring i placeboperioden, hvilket tyder på, at forsøgspersonerne var relativt godt kontrolleret af deres samtidige behandling. Desuden forekom forbedringen på trods af lavere anvendelse af pri-agonist under sileuton (2, 7 pri-0, 4 versus 3, 3 pri-0, 5 daglige doser under placebo, p < 0, 05). Der var også færre astmaforværringer, når forsøgspersonerne fik sileuton (en versus fem patienter, der fik placebo). Det er blevet dokumenteret i et forsøg, der omfattede 401 aspirintolerante personer med astma, at sileuton reducerede antallet af astmaforværringer meget signifikant (39, 40).

figur

Fig. 4. Sammenligning mellem behandlinger af peak ekspiratorisk strømningshastighed (PEFR) data; gennemsnittet for hvert individ i den respektive 6-ugers periode bruges til beregninger af behandlingsmidler. Morgen og aften var pefr-værdierne højere under behandling med closed circle (closed circle), svarende til henholdsvis 18 (p < 0,001) og 12 (p < 0,01) l/min forskelle fra placebo (open circle).

desuden blev bronkial respons på histamin reduceret under behandling med sileuton. Det gennemsnitlige skift i histamin PD20 efter 6 ugers behandling svarede til en 1,5 fordoblingsdosis (p < 0,5), mens der ikke var nogen ændring i histaminresponsivitet under placebobehandlingen. Aspirin-induceret bronchokonstriktion, når den blev testet hos halvdelen af forsøgspersonerne efter 4 ugers behandling. Dette bekræfter tidligere indikationer (5, 13-16) om, at leukotriener formidler en signifikant komponent i luftvejsobstruktionen fremkaldt af aspirin hos aspirinintolerante personer med astma. Hvorvidt 5-lipoksygenasehæmning hos personer med astma kan ændre luftvejsfølsomheden over for leukotriener var tidligere ikke blevet evalueret. Det er teoretisk tænkeligt, at dette kan forekomme som et svar på receptorniveau til reduceret syntese af de endogene agonister. Imidlertid fandt vi ingen ændring i bronchial respons på LTD4 under behandlingen med sileuton. Sammen understøtter resultaterne af aspirinudfordringen og LTD4-udfordringen den specifikke virkningsmåde for sileuton som en 5-lipoksygenasehæmmer (41).

da nasal anvendelse af leukotriener inducerer hævelse af næseslimhinden (42, 43), blev det antaget, at leukotriener kan bidrage til de kroniske nasale problemer i denne gruppe af personer med astma. Observationer under en tidligere undersøgelse af den akutte indflydelse af en leukotrienantagonist på aspirinintolerante personer med astma (26) gav omstændig støtte til denne hypotese. Derfor blev nasal funktion vurderet af en visuel analog skala (VAS) før og på den sidste dag i hver behandlingsperiode (figur 5). Der var en markant reduktion i VAS-score for tab af lugt (p < 0,01) og for rhinorrhea (p < 0.05) mens overbelastning og daglige målinger af peak nasal inspiratorisk strømning viste ændringer, der ikke opnåede betydning. Det er muligt, at nogle af de terapeutiske virkninger af ltb4 også vedrører inhibering af LTB4, da LTB4 er blevet påvist i nasal skyllevæske efter allergenudfordring (43).

figur

Fig. 5. Nasale symptomscorer, vurderet på en visuel analog skala, viste en signifikant reduktion i tab af lugt og rhinorrhea efter 6 ugers behandling med sileuton.

undersøgelsen understøttede således hypotesen om, at hæmning af leukotriener kan tilvejebringe et nyt terapeutisk alternativ i aspirinintolerant astma. De observerede forbedringer var særligt opmuntrende, fordi 5-lipoksygenasehæmmeren ved det anvendte dosisniveau kun forårsagede en delvis (36%) hæmning af leukotrien biosyntese målt som urinudskillelse af leukotrien E4. Desuden giver konstateringen af, at tilsætning af 5-lipoksygenasehæmmeren forårsagede forbedring ud over den, der blev tilvejebragt ved behandling med glukokortikoider, yderligere støtte til konceptet om, at antileukotriener og glukokortikoider behandler forskellige dele af luftvejsinflammationen. Undersøgelser har vist, at in vivo dannelse af leukotriener såvel som for andre eicosanoider ikke ændres selv ved høje doser inhalerede eller orale glukokortikosteroider (35-37, 44). Dette er også impliceret i vores undersøgelse, hvor forsøgspersonerne blev kronisk behandlet med glukokortikosteroider, men alligevel udskilt LTE4 i urinen. Faktisk var niveauerne af urin LTE4 i det høje koncentrationsområde, der tidligere blev observeret i andre undersøgelser af aspirinintolerante personer med astma (10-12). Undersøgelser af aspirintolerante personer med astma antyder også, at tilsætning af antileukotriener kan reducere behovet for behandling med høje doser glukokortikosteroider (45), når bivirkninger bliver et problem.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.