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LEUCOTRIENOS COMO MEDIADORES DE LA OBSTRUCCIÓN PERSISTENTE DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN SUJETOS INTOLERANTES A la ASPIRINA CON ASMA
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Cuando medimos la LTE4 urinaria en sujetos intolerantes a la aspirina con asma, se observó que la producción basal de LTE4 fue significativamente mayor que en sujetos tolerantes a la aspirina con asma (10). Varias investigaciones realizadas en este momento en particular (11, 12, 19) y estudios posteriores han confirmado que los sujetos intolerantes a la aspirina con asma tienen un aumento de la excreción urinaria de cisteinil-leucotrienos (20, 21). Sobre la base de la asociación bien establecida entre los eosinófilos y el asma intolerante a la aspirina (22-24), y las indicaciones de que los eosinófilos circulantes tienen una mayor capacidad para generar leucotrienos (25), los hallazgos parecen encajar con la hipótesis de que los eosinófilos son una fuente importante de la producción basal de leucotrienos.

En apoyo de las indicaciones de que, incluso cuando no están expuestos a los AINE, la obstrucción del flujo de aire en sujetos intolerantes a la aspirina tiene un componente leucotrieno, se observó que una sola dosis de tratamiento con el antagonista de los leucotrienos MK-0679 indujo una mejora rápida de la función pulmonar (26). El efecto se produjo a los 30 minutos y fue significativamente diferente del del placebo en todos los momentos posteriores hasta las 5 h, el aumento medio varió entre el 11 y el 15% (Figura 3). La mejoría máxima media del VEF1 fue del 18% calculada a partir del efecto pico en cada individuo. A modo de comparación, la inhalación de una solución nebulizada de salbutamol (2.500 µg) produjo un aumento del 22,8% del VEF1 en los mismos pacientes, lo que significa que la respuesta a esta dosis única del antagonista de los leucotrienos fue de aproximadamente el 80% de la reserva máxima para broncodilatación. Durante todo el período de observación de 12 horas, hubo un aumento significativo de la media del AUC (área bajo la curva FEV1 frente al tiempo) después de la administración de MK-0679 en comparación con placebo (18,2 ± 6 y -0,49 ± 7 unidades, p < 0,05). Se encontró que el cambio en el AUC después de la administración de fármacos activos (AUCMK-0679 − AUCplacebo) se correlaciona fuertemente con la gravedad del asma expresada como la suma de la puntuación de orden de rango de cada sujeto para el VEF1 %pred y la medicación para el asma. También hubo una buena correlación entre la respuesta broncodilatadora al fármaco y la sensibilidad de cada individuo a la aspirina, expresada como PD20 de preestudio para AAS.

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Fig. 3. Se monitorizó la función pulmonar basal (FEV1) en ocho pacientes con asma intolerantes a AINES durante 12 h tras la ingestión del antagonista de los leucotrienos MK-0679 o placebo. Los datos se expresan como cambio porcentual medio (DE) en el VEF1 basal (media de dos esfuerzos) durante cada día de estudio. La diferencia de tratamiento es significativa (p 0 0,05) en todos los momentos, excepto cuando se indique (NS, no significativa, p > 0,05).

Con respecto al mecanismo detrás de la broncodilatación producida por MK-0679, se sabe que este medicamento, así como otros nuevos antagonistas de los receptores de leucotrienos, son específicos en su modo de acción y carecen de propiedades relajantes generales del músculo liso (27-29). Los estudios iniciales con estos antagonistas de los leucotrienos en voluntarios sanos (30) o en sujetos con asma leve (31) no mostraron evidencia de broncodilatación. El hallazgo de broncodilatación en un grupo de sujetos sensibles a la aspirina con asma, que difiere con respecto a la gravedad del asma (p. ej., el rango de FEV1 % pred fue de 58-99%) y con el mejor efecto en los sujetos más gravemente comprometidos, agrega apoyo a la hipótesis de que la formación continua de leucotrienos en las vías respiratorias es un requisito previo para una respuesta broncodilatadora a fármacos que bloquean la acción o liberación de leucotrienos. Del mismo modo, se han observado efectos broncodilatadores de los antileucotrienos en estudios de sujetos tolerantes a la aspirina con función pulmonar basal comprometida (32-34).

Curiosamente, el mejor efecto de MK-0679 se observó en aquellos pacientes que se mantuvieron en dosis relativamente altas de corticosteroides inhalados. Se cree comúnmente que los corticosteroides anulan la formación de todos los metabolitos del ácido araquidónico. Sin embargo, estudios in vitro de neutrófilos humanos aislados han demostrado que los corticosteroides generalmente no inhiben la producción de leucotrienos (35). En apoyo de esta observación, el tratamiento con corticosteroides sistémicos o inhalados no altera la excreción urinaria de LTE4 al inicio (35, 36) o después de la broncoprovocación alergénica en pacientes con asma (37). Por lo tanto, una hipótesis que está evolucionando actualmente es que los antagonistas de los leucotrienos pueden sumarse a las estrategias de tratamiento existentes en el asma al embotar los componentes de la inflamación de las vías respiratorias que no se ven afectados por los glucocorticosteroides.

Finalmente, un ensayo de tratamiento concluido con el inhibidor de la 5-lipoxigenasa zileutón apoya la noción de que los leucotrienos de hecho median la obstrucción persistente de las vías respiratorias y otros síntomas en sujetos intolerantes a la aspirina con asma (38). El estudio se realizó en colaboración entre el grupo de nuestro instituto y E. Nizankowska y A. Szczeklik en Cracovia, Polonia. De cada centro, se reclutaron 20 sujetos con asma, intolerancia a la aspirina y síntomas nasales crónicos característicos. El diagnóstico de intolerancia a la aspirina fue documentado por provocaciones previas con aspirina oral y/o inhalada en varias ocasiones, pero en tres casos por un historial inequívoco que incluyó visitas a la sala de emergencias después de la ingestión de AINE. La mayoría de los sujetos habían sufrido asma durante más de 5 años, y todos los sujetos habían demostrado reversibilidad de la broncoconstricción tras la inhalación de un estimulante β. Se administró zileutón (600 mg cuatro veces al día, por vía oral) o placebo durante 6 semanas en un diseño cruzado doble ciego con un período de lavado de 4 semanas entre ambos. Se trataba de un estudio complementario en el que todos los sujetos recibían tratamiento concomitante con altas dosis de glucocorticosteroides inhalados (38 sujetos, dosis media de 1.030 µg de budesónida o beclometasona al día) y/u orales (14 sujetos, 4-25 mg de prednisolona al día). No se utilizaron agonistas β de acción prolongada, antihistamínicos de acción prolongada ni teofilina durante todo el estudio. En el momento de la inclusión, los medicamentos de los pacientes se habían mantenido sin cambios durante al menos 4 semanas.

Cuando se evaluó el resultado de los períodos de tratamiento, fue evidente que el zileutón causó una mejoría aguda y crónica de la función pulmonar. A las 4 h después de la primera dosis de tratamiento, el aumento del VEF1 se observó solo en los días de tratamiento con zileutón; la diferencia de tratamiento fue del 7,5% (IC del 95%, 3-12%; p < 0,01), lo que corresponde a 0,18 L. La mejora de la función pulmonar se mantuvo durante el período de 6 semanas, como se muestra tanto en los registros de espirometría en las consultas clínicas como en los registros diarios de flujo máximo en el hogar (Figura 4). Así, al final de las 6 semanas, el FEV1 se incrementó en 0,14 L durante el período de zileutón y la diferencia media en comparación con el placebo fue de 0,19 L (IC del 95%, 0,06–0,31 L; p < 0,01). Por el contrario, no hubo mejoría durante el periodo de placebo, lo que sugiere que los sujetos estaban relativamente bien controlados por su tratamiento concomitante. Además, la mejoría se produjo a pesar del menor uso de agonistas β durante el zileutón (2,7 ± 0,4 frente a 3,3 ± 0,5 dosis diarias durante el placebo, p < 0,05). También hubo menos exacerbaciones asmáticas cuando los sujetos recibieron zileutón (uno frente a cinco pacientes que tomaron placebo). En un ensayo en el que participaron 401 pacientes asmáticos tolerantes a la aspirina, se ha documentado que el zileutón redujo el número de exacerbaciones asmáticas de forma muy significativa (39, 40).

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Fig. 4. Comparación entre tratamientos de los datos del flujo espiratorio máximo (PEFR); para el cálculo de las medias de tratamiento se utiliza la media de cada sujeto durante el período de 6 semanas respectivo. Los valores de TFEP matutinos y vespertinos fueron más altos durante el tratamiento con zileutón (círculo cerrado), correspondiendo a 18 (p < 0,001) y 12 (p < 0,01) diferencias L/min con respecto al placebo (círculo abierto), respectivamente.

Además, en la respuesta bronquial a la histamina se redujo durante el tratamiento con esta medicina. El cambio medio en la histamina PD20 después del tratamiento de 6 semanas correspondió a una dosis de 1,5 veces mayor (p < 0,5), mientras que no hubo cambio en la respuesta a la histamina durante el tratamiento con placebo. El zileutón también atenuó la broncoconstricción inducida por aspirina cuando se probó en la mitad de los sujetos después de 4 semanas de tratamiento. Esto confirma indicaciones previas (5, 13-16) de que los leucotrienos median un componente significativo de la obstrucción de las vías respiratorias evocada por la aspirina en sujetos con asma intolerantes a la aspirina. No se había evaluado previamente si la inhibición de la 5-lipoxigenasa en sujetos con asma puede cambiar la sensibilidad de las vías respiratorias a los leucotrienos. Es teóricamente concebible que esto pueda ocurrir como una respuesta a nivel del receptor a la síntesis reducida de los agonistas endógenos. Sin embargo, no encontramos ningún cambio en la respuesta bronquial a la DTL 4 durante el tratamiento con zileutón. Juntos, los resultados de la prueba de aspirina y la prueba de LTD4 apoyan el modo de acción específico del zileutón como inhibidor de la 5-lipoxigenasa (41).

Dado que la aplicación nasal de leucotrienos induce hinchazón de la mucosa nasal (42, 43), se planteó la hipótesis de que los leucotrienos podrían contribuir a los problemas nasales crónicos en este grupo de individuos con asma. Las observaciones realizadas durante un estudio previo sobre la influencia aguda de un antagonista de los leucotrienos en pacientes asmáticos intolerantes a la aspirina (26) proporcionaron apoyo circunstancial para esta hipótesis. Por lo tanto, la función nasal se evaluó mediante una escala analógica visual (EVA) antes y el último día de cada período de tratamiento (Figura 5). Hubo una marcada reducción en las puntuaciones EVA para pérdida de olfato (p < 0,01) y para rinorrea (p < 0.05), mientras que la congestión y las mediciones diarias del flujo inspiratorio nasal máximo mostraron cambios que no alcanzaron significación. Es posible que algunos de los efectos terapéuticos del zileutón también se relacionen con la inhibición de LTB4, ya que se ha detectado LTB4 en el líquido de lavado nasal después de la exposición a alérgenos (43).

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Fig. 5. Las puntuaciones de síntomas nasales, evaluadas en una escala analógica visual, mostraron una reducción significativa en la pérdida del olfato y la rinorrea después de 6 semanas de tratamiento con zileutón.

Por lo tanto, el estudio apoyó la hipótesis de que la inhibición de los leucotrienos puede proporcionar una nueva alternativa terapéutica en el asma intolerante a la aspirina. Las mejorías observadas fueron particularmente alentadoras porque el inhibidor de la 5-lipoxigenasa zileutón a la dosis empleada causó solo una inhibición parcial (36%) de la biosíntesis de leucotrienos, medida como excreción urinaria de leucotrienos E4. Además, el hallazgo de que la adición del inhibidor de la 5-lipoxigenasa zileutón causó una mejoría por encima de la proporcionada por el tratamiento con glucocorticoides apoya aún más el concepto de que los antileucotrienos y los glucocorticoides tratan diferentes partes de la inflamación de las vías respiratorias. Las investigaciones han establecido que la formación in vivo de leucotrienos, así como la de otros eicosanoides, no se altera ni siquiera con altas dosis de glucocorticosteroides inhalados u orales (35-37, 44). Esto también está implicado en nuestro estudio, donde los sujetos fueron tratados crónicamente con glucocorticosteroides, pero sin embargo excretaron LTE4 en la orina. De hecho, los niveles de LTE4 urinario se encontraban en el rango de concentraciones altas previamente observado en otros estudios de sujetos intolerantes a la aspirina con asma (10-12). Los estudios de sujetos tolerantes a la aspirina con asma también sugieren que la adición de antileucotrienos puede reducir la necesidad de tratamiento con dosis altas de glucocorticosteroides (45), cuando los efectos secundarios se convierten en un problema.

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