Dubitinsider

for your information

leukotrieenit jatkuvan hengitystie tukkeutumisen välittäjinä aspiriini-INTOLERANTEILLA astmaa sairastavilla
jakso:

kun mittasimme virtsan LTE4 aspiriini-intoleranteilla astmaa sairastavilla potilailla, havaittiin, että lte4 oli huomattavasti korkeampi kuin aspiriinia Sietävillä astmaa sairastavilla (10). Useat kyseisenä ajankohtana suoritetut tutkimukset (11, 12, 19) ja myöhemmät tutkimukset ovat vahvistaneet, että aspiriini-intolerantit henkilöt, joilla on astma, ovat lisänneet kysteinyylileukotrieenien erittymistä virtsaan (20, 21). Perusteella vakiintunut yhteys eosinofiilien ja aspiriini-intolerantti astma (22-24), ja viitteitä siitä, että kiertävät eosinofiilit on parannettu kyky tuottaa leukotrieenit (25), havainnot näyttäisi sovi hypoteesi, että eosinofiilit ovat yksi tärkeimmistä lähteistä lähtötason tuotantoa leukotrieenit.

niiden käyttöaiheiden tueksi, joiden mukaan aspiriini-intoleranttien henkilöiden ilmavirran tukkeutumisella on leukotrieenikomponentti silloinkin, kun he eivät altistu tulehduskipulääkkeille (NSAID), havaittiin, että kerta-annos leukotrieeniantagonisti MK-0679: ää paransi nopeasti keuhkojen toimintaa (26). Vaikutus ilmeni 30 minuutin kuluessa ja poikkesi merkitsevästi lumelääkkeestä kaikkina ajankohtina sen jälkeen aina 5 tuntiin asti, ja keskimääräinen lisäys vaihteli 11-15%: n välillä (kuva 3). FEV1: n maksimivaikutuksen keskiarvo oli 18% laskettuna kunkin yksilön huippuvaikutuksesta. Vertailun vuoksi voidaan todeta, että salbutamolia sisältäneen sumutetun liuoksen (2 500 µg) hengittäminen aiheutti 22, 8%: n suuruisen FEV1-arvon samoille potilaille, mikä tarkoittaa, että vaste tälle leukotrieeniantagonistin kerta-annokselle oli noin 80% keuhkoputkien laajenemisen maksimireservistä. Koko 12 tunnin seurantajakson ajan MK-0679: n annon jälkeen keskimääräinen AUC (pinta-ala FEV1-aikakäyrän alla) kasvoi merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna (18, 2 ± 6 ja-0, 49 ± 7 yksikköä, p < 0, 05). AUC-arvon muutoksen aktiivisen lääkkeen annon jälkeen (AUCMK-0679 − AUCplacebo) havaittiin korreloivan voimakkaasti astman vaikeusasteen kanssa ilmaistuna kunkin koehenkilön FEV1%: n pred-ja astmalääkityksen pistemäärien summana. Myös keuhkoputkia laajentavan vasteen ja kunkin henkilön aspiriiniherkkyyden välillä oli hyvä korrelaatio, ilmaistuna Asan prestudy PD20: nä.

kuva

kuva. 3. Peruspulmonaalista toimintaa (FEV1) seurattiin kahdeksalla ei-INTOLERANTILLA astmaa sairastavalla potilaalla 12 tunnin ajan leukotrieeniantagonisti MK-0679: n tai lumelääkkeen ottamisen jälkeen. Tiedot ilmaistaan FEV1-lähtötason keskimääräisenä (SD) prosentuaalisena muutoksena (kahden tutkimuksen keskiarvo) jokaisena tutkimuspäivänä. Hoitojen välinen ero on merkittävä (P ⩽ 0, 05) kaikissa ajankohdissa paitsi silloin, kun se on ilmoitettu (NS, nonignificant, p > 0, 05).

Mk-0679: n aiheuttaman bronkodilataation taustalla olevasta mekanismista tiedetään, että tämä lääke, kuten myös muut uudet leukotrieenireseptoriantagonistit, ovat spesifisiä vaikutustavaltaan ja niillä ei ole yleisiä sileää lihasrelaksanttiominaisuuksia (27-29). Näillä leukotrieeniantagonisteilla tehdyissä alustavissa tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla (30) ja lievää astmaa sairastavilla (31) ei todettu bronkodilataatiota. Bronkodilataation toteaminen ryhmässä aspiriiniherkkiä astmaa sairastavia potilaita, jotka eroavat astman vakavuudesta (esim., alue FEV1 %pred oli 58-99%) ja paras vaikutus vaikeimmin vaarantuneilla koehenkilöillä, lisää tukea hypoteesille, että jatkuva leukotrieenin muodostuminen hengitysteissä on edellytys keuhkoputkia laajentavalle vasteelle lääkkeille, jotka estävät leukotrieenien toiminnan tai vapautumisen. Samoin antileukotrieenien keuhkoputkia laajentavia vaikutuksia on havaittu tutkimuksissa, joissa aspiriinia sietävillä koehenkilöillä oli heikentynyt keuhkojen toiminta lähtötilanteessa (32-34).

mielenkiintoista on, että Mk-0679: n paras vaikutus havaittiin potilailla, jotka saivat suhteellisen suuria annoksia hengitettäviä kortikosteroideja. Yleisesti uskotaan, että kortikosteroidit kumoavat kaikkien arakidonihapon metaboliittien muodostumisen. Eristetyillä ihmisen neutrofiileilla tehdyt in vitro-tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että kortikosteroidit eivät yleensä estä leukotrieenin tuotantoa (35). Tämän havainnon tueksi systeeminen tai hengitetty kortikosteroidihoito ei muuta LTE4: n erittymistä virtsaan lähtötilanteessa (35, 36) eikä astmapotilaiden bronkopookaation jälkeen (37). Siksi yksi tällä hetkellä kehittyvä hypoteesi on, että leukotrieeniantagonistit voivat lisätä astman nykyisiä hoitostrategioita bluntaamalla hengitysteiden tulehduksen komponentteja, joihin glukokortikosteroidit eivät vaikuta.

5-lipoksigenaasin estäjällä zileutonilla tehty päätetty hoitotutkimus tukee käsitystä, että leukotrieenit todellakin välittävät pysyviä hengitystie-tukkeutumia ja muita oireita aspiriini-intoleranteilla astmaa sairastavilla potilailla (38). Tutkimus toteutettiin yhteistyössä tutkimuslaitoksemme ryhmän sekä E. Nizankowskan ja A. Szczeklik Krakovassa, Puolassa. Jokaisesta keskuksesta rekrytoitiin 20 koehenkilöä, joilla oli astma, aspiriini-intoleranssi ja tyypillisiä kroonisia nenäoireita. Aspiriini-intoleranssin diagnoosi dokumentoitiin aiemmilla provokaatioilla suun ja / tai hengitettävän aspiriinin kanssa useaan otteeseen, mutta kolmessa tapauksessa yksiselitteisellä historialla, mukaan lukien PÄIVYSTYSKÄYNNIT NSAID: n nauttimisen jälkeen. Suurin osa koehenkilöistä oli sairastanut astmaa yli 5 vuotta, ja kaikilla koehenkilöillä oli todettu bronkokonstriktion palautuminen β-stimulantin hengittämisen jälkeen. Zileutonia (600 mg neljä kertaa päivässä suun kautta) tai lumelääkettä annettiin 6 wk: n ajan cross-over-kaksoissokkoutetussa mallissa, jonka välissä oli 4 wk: n elimistöstä poistumisaika. Tämä oli lisätutkimus ja kaikki koehenkilöt saivat samanaikaisesti suuria annoksia inhaloitua glukokortikosteroideja (38 koehenkilöä, keskimääräinen annos oli 1 030 µg budesonidia tai beklometasonia vuorokaudessa) ja/tai suun kautta (14 koehenkilöä, 4-25 mg prednisolonia vuorokaudessa). Pitkävaikutteisia β-agonisteja, pitkävaikutteisia antihistamiineja tai teofylliiniä ei käytetty koko tutkimuksessa. Mukaan otettaessa potilaiden lääkitykset olivat pysyneet muuttumattomina vähintään 4 wk: n ajan.

kun hoitojaksojen tuloksia arvioitiin, oli ilmeistä, että zileuton paransi sekä akuuttia että kroonista keuhkojen toimintaa. 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä hoitoannoksesta FEV1-arvo suureni vain zileutonihoitopäivinä; hoitojen välinen ero oli 7, 5% (95%: n luottamusväli, 3-12%; p < 0, 01), mikä vastasi 0, 18 L: ää.keuhkojen toiminnan paraneminen säilyi 6 wk: n jakson ajan, mikä näkyi sekä klinikkakäyntien spirometriatallenteissa että päivittäisissä huippuvirtausten tallenteissa kotona (kuva 4). Siten 6 wk: n jakson lopussa FEV1 suureni 0, 14 L zileutonijakson aikana ja keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 0, 19 L (95%: n luottamusväli 0, 06–0, 31 L; p < 0, 01). Plasebojakson aikana ei sen sijaan tapahtunut paranemista, mikä viittaa siihen, että koehenkilöt pysyivät suhteellisen hyvin hallinnassa samanaikaisella hoidollaan. Lisäksi paranemista tapahtui, vaikka β-agonistia käytettiin vähemmän zileutonin aikana (2, 7 ± 0, 4 verrattuna 3, 3 ± 0, 5 vuorokausiannokseen lumelääkkeen aikana, p < 0, 05). Zileutonia saaneilla koehenkilöillä oli myös vähemmän astman pahenemisvaiheita (yksi vs viisi lumelääkettä saanutta potilasta). Tutkimuksessa, johon osallistui 401 aspiriinia sietävää astmaa sairastavaa koehenkilöä, on osoitettu, että zileuton vähensi astman pahenemisvaiheiden määrää erittäin merkittävästi (39, 40).

kuva

kuva. 4. Expiratorisen huippuvirtauksen (pefr) tietojen käsittelyjen vertailu; käsittelytapojen laskemisessa käytetään kunkin koehenkilön keskiarvoa 6-wk-jaksolta. Aamulla ja illalla PEFR-arvot olivat korkeammat zileutonihoidon aikana (suljettu ympyrä), mikä vastaa 18 (p < 0, 001) ja 12 (p < 0, 01) L/min eroja lumelääkkeeseen (avoin ympyrä) verrattuna.

lisäksi keuhkoputkien vaste histamiinille heikkeni zileutonihoidon aikana. Histamiini PD20: n keskimääräinen muutos 6-wk-hoidon jälkeen vastasi 1, 5 kaksinkertaista annosta (p < 0, 5), kun taas histamiinin vaste ei muuttunut lumehoidon aikana. Zileuton heikensi myös aspiriinin aiheuttamaa keuhkoputkien supistumista, kun sitä testattiin puolella koehenkilöistä 4 wk hoidon jälkeen. Tämä vahvistaa aiemmat merkit (5, 13-16), että leukotrieenit välittävät merkittävän osan aspiriinin aiheuttamasta hengitysteiden tukkeutumisesta aspiriini-intoleranteilla astmaa sairastavilla henkilöillä. Aiemmin ei ollut tutkittu, voiko 5-lipoksigenaasin esto muuttaa hengitystien herkkyyttä leukotrieeneille astmaa sairastavilla henkilöillä. On teoreettisesti ajateltavissa, että tämä voisi tapahtua reseptoritasolla vasteena endogeenisten agonistien vähentyneeseen synteesiin. Zileuton-hoidon aikana ei kuitenkaan havaittu muutoksia keuhkoputkien vasteessa LTD4: ään. Yhdessä aspiriinihaasteen ja LTD4-haasteen tulokset tukevat zileutonin erityistä vaikutustapaa 5-lipoksigenaasin estäjänä (41).

koska leukotrieenien käyttö nenään aiheuttaa nenän limakalvon turvotusta (42, 43), on arveltu, että leukotrieenit voivat aiheuttaa kroonisia nenän ongelmia tässä astmaa sairastavien ryhmässä. Aikaisemman tutkimuksen havainnot leukotrieeniantagonistin akuutista vaikutuksesta aspiriini-intolerantteihin astmaa sairastaviin koehenkilöihin (26) antoivat aihetodisteita tälle hypoteesille. Sen vuoksi nenän toiminta arvioitiin visuaalisella analogisella asteikolla (VAS) ennen hoitoa ja sen viimeisenä päivänä (kuva 5). Hajun häviämisen (p < 0, 01) ja rinorrean (p < 0.05) kun taas ruuhkautuminen ja nenän sisäänhengityshuipun päivittäiset mittaukset osoittivat muutoksia, jotka eivät saavuttaneet merkitystä. On mahdollista, että osa zileutonin terapeuttisista vaikutuksista liittyy myös LTB4: n estoon, koska LTB4: ää on havaittu nenähuuhtelunesteessä allergeenialtistuksen jälkeen (43).

kuva

kuva. 5. Nenäoireiden pistearvot, jotka arvioitiin visuaalisella analogisella asteikolla, vähenivät merkittävästi hajun menetyksessä ja rinorreassa 6 wk zileuton-hoidon jälkeen.

näin tutkimus tuki hypoteesia, jonka mukaan leukotrieenien inhibitio saattaa tarjota uuden terapeuttisen vaihtoehdon aspiriini-intolerantissa astmassa. Havaitut paranemiset olivat erityisen rohkaisevia, koska 5-lipoksigenaasin estäjä zileuton aiheutti käytetyllä annostasolla vain osittaisen (36%) leukotrieenin biosynteesin eston, mitattuna leukotrieeni E4: n erittymisenä virtsaan. Lisäksi havainto, jonka mukaan 5-lipoksigenaasin estäjän zileutonin lisääminen aiheutti paranemista enemmän kuin glukokortikoidihoito, tukee edelleen käsitystä, jonka mukaan antileukotrieenit ja glukokortikoidit hoitavat hengitysteiden tulehduksen eri osia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että leukotrieenien ja muiden eikosanoidien in vivo muodostuminen ei muutu edes suurilla inhaloiduilla tai suun kautta otettavilla glukokortikosteroidien annoksilla (35-37, 44). Tämä liittyy myös tutkimukseemme, jossa tutkittavia hoidettiin kroonisesti glukokortikosteroideilla, mutta kuitenkin erittyi LTE4 virtsaan. Itse asiassa virtsan LTE4-pitoisuudet olivat suuressa pitoisuusalueella, joka oli aiemmin havaittu muissa tutkimuksissa aspiriini – intoleranteilla astmapotilailla (10-12). Tutkimukset aspiriinia sietävillä potilailla, joilla on astma, viittaavat myös siihen, että antileukotrieenien lisääminen saattaa vähentää tarvetta hoitaa suuria annoksia glukokortikosteroideja (45), kun haittavaikutukset tulevat ongelma.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.