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LEUCOTRIÈNES COMME MÉDIATEURS DE L’OBSTRUCTION PERSISTANTE DES VOIES RESPIRATOIRES CHEZ LES SUJETS ASTHMATIQUES INTOLÉRANTS À l’ASPIRINE
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Lorsque nous avons mesuré le LTE4 urinaire chez les sujets asthmatiques intolérants à l’aspirine, il a été observé que la ligne de base la production de LTE4 était significativement plus élevée que chez les sujets asthmatiques tolérants à l’aspirine (10). Plusieurs études effectuées à ce moment précis (11, 12, 19) et des études ultérieures ont confirmé que les sujets asthmatiques intolérants à l’aspirine avaient augmenté l’excrétion urinaire de cystéinyl-leucotriènes (20, 21). Sur la base de l’association bien établie entre les éosinophiles et l’asthme intolérant à l’aspirine (22-24), et des indications selon lesquelles les éosinophiles circulants ont une capacité accrue de générer des leucotriènes (25), les résultats semblent correspondre à l’hypothèse selon laquelle les éosinophiles sont une source majeure de la production initiale de leucotriènes.

À l’appui des indications selon lesquelles, même en l’absence d’exposition aux AINS, l’obstruction du flux d’air chez les sujets intolérants à l’aspirine a une composante leucotriène, il a été observé qu’une dose unique de traitement par l’antagoniste des leucotriènes MK-0679 induisait une amélioration rapide de la fonction pulmonaire (26). L’effet s’est produit dans les 30 min et était significativement différent du placebo à tous les moments par la suite jusqu’à 5 h, l’augmentation moyenne variant entre 11 et 15% (figure 3). L’amélioration maximale moyenne du VEMS 1 était de 18 % calculée à partir de l’effet maximal chez chaque individu. A titre de comparaison, l’inhalation d’une solution nébulisée de salbutamol (2500 µg) a produit une augmentation de 22,8% du VEVE1 chez les mêmes patients, ce qui signifie que la réponse à cette dose unique de l’antagoniste des leucotriènes était d’environ 80% de la réserve maximale de bronchodilatation. Pendant toute la période d’observation de 12 h, il y a eu une augmentation significative de l’ASC moyenne (aire sous la courbe FEV1 en fonction du temps) après l’administration de MK-0679 par rapport au placebo (18,2 ± 6 et -0,49 ± 7 unités, p < 0,05). La variation de l’ASC après administration active du médicament (AUCMK-0679−AUCplacebo) a été fortement corrélée avec la gravité de l’asthme exprimée par la somme du score d’ordre de rang de chaque sujet pour la VEMS 1% pred et les médicaments contre l’asthme. Il y avait également une bonne corrélation entre la réponse bronchodilatatrice au médicament et la sensibilité de chaque individu à l’aspirine, exprimée en PD20 pré-étude pour l’AAS.

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Fig. 3. La fonction pulmonaire basale (VEF1) a été surveillée chez huit patients asthmatiques intolérants aux AINS pendant 12 h après l’ingestion de l’antagoniste des leucotriènes MK-0679 ou du placebo. Les données sont exprimées en pourcentage de variation moyenne (ET) du VEMS de base 1 (moyenne de deux efforts) au cours de chaque journée d’étude. La différence de traitement est significative (p ⩽ 0,05) à tous les moments sauf indication (NS, non significatif, p > 0,05).

En ce qui concerne le mécanisme de la bronchodilatation produite par MK-0679, il est connu que ce médicament, ainsi que d’autres nouveaux antagonistes des récepteurs des leucotriènes, sont spécifiques dans leur mode d’action et dépourvus de propriétés relaxantes générales des muscles lisses (27-29). Les études initiales avec ces antagonistes des leucotriènes chez des volontaires sains (30) ou chez des sujets souffrant d’asthme léger (31) n’ont pas mis en évidence de bronchodilatation. La découverte d’une bronchodilatation chez un groupe de sujets asthmatiques sensibles à l’aspirine, différant en ce qui concerne la gravité de l’asthme (p. ex., gamme de FEV1% pred était de 58-99%) et avec le meilleur effet chez les sujets les plus gravement compromis, ajoute un soutien à l’hypothèse selon laquelle la formation continue de leucotriènes dans les voies respiratoires est une condition préalable à une réponse bronchodilatatrice aux médicaments qui bloquent l’action ou la libération de leucotriènes. De même, des effets bronchodilatateurs des antileukotriènes ont été observés dans des études sur des sujets tolérants à l’aspirine dont la fonction pulmonaire initiale était compromise (32-34).

Il est intéressant de noter que le meilleur effet de MK-0679 a été observé chez les patients qui ont reçu des doses relativement élevées de corticostéroïdes inhalés. On pense généralement que les corticostéroïdes annulent la formation de tous les métabolites de l’acide arachidonique. Cependant, des études in vitro sur des neutrophiles humains isolés ont montré que les corticostéroïdes n’inhibent généralement pas la production de leucotriènes (35). À l’appui de cette observation, le traitement par corticostéroïdes systémiques ou inhalés ne modifie pas l’excrétion urinaire de LTE4 soit au début (35, 36), soit après bronchoprovocation de l’allergène chez les patients asthmatiques (37). Par conséquent, une hypothèse qui évolue actuellement est que les antagonistes des leucotriènes peuvent s’ajouter aux stratégies de traitement existantes dans l’asthme en émoussant les composants de l’inflammation des voies respiratoires qui ne sont pas affectés par les glucocorticostéroïdes.

Enfin, un essai thérapeutique conclu avec l’inhibiteur de la 5-lipoxygénase zileuton soutient l’idée que les leucotriènes induisent en effet une obstruction persistante des voies respiratoires et d’autres symptômes chez les sujets asthmatiques intolérants à l’aspirine (38). L’étude a été menée en collaboration entre le groupe de notre institut et E. Nizankowska et A. Szczeklik à Cracovie, Pologne. Dans chaque centre, 20 sujets souffrant d’asthme, d’intolérance à l’aspirine et de symptômes nasaux chroniques caractéristiques ont été recrutés. Le diagnostic d’intolérance à l’aspirine a été documenté par des provocations antérieures avec de l’aspirine orale et / ou inhalée à plusieurs reprises, mais pour trois cas par des antécédents sans équivoque, y compris des visites aux urgences après ingestion d’AINS. La majorité des sujets souffraient d’asthme depuis plus de 5 ans, et tous les sujets avaient démontré une réversibilité de la bronchoconstriction après inhalation d’un stimulant β. Le Zileuton (600 mg quatre fois par jour, par voie orale) ou le placebo ont été administrés pendant 6 semaines dans un schéma croisé en double aveugle avec une période de lavage de 4 semaines entre les deux. Il s’agissait d’une étude complémentaire et tous les sujets recevaient un traitement concomitant avec de fortes doses de glucocorticoïdes inhalés (38 sujets, dose moyenne de 1 030 µg de budésonide ou de béclométhasone par jour) et / ou oraux (14 sujets, 4 à 25 mg de prednisolone par jour). Les β-agonistes à action prolongée, les antihistaminiques à action prolongée ou la théophylline n’ont pas été utilisés tout au long de l’étude. Lors de l’inclusion, les médicaments des patients étaient restés inchangés pendant au moins 4 semaines.

Lors de l’évaluation des résultats des périodes de traitement, il était évident que le zileuton entraînait une amélioration aiguë et chronique de la fonction pulmonaire. 4 h après la première dose de traitement, l’augmentation du VEMS n’a été observée que les jours de traitement par zileuton; la différence de traitement était de 7,5% (IC à 95%, 3-12%; p < 0,01) correspondant à 0,18 L. L’amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant la période de 6 semaines, comme le montrent à la fois les enregistrements de spirométrie lors des visites à la clinique et les enregistrements de débit de pointe quotidiens à domicile (Figure 4). Ainsi, à la fin des 6 semaines, le VEVE1 a été augmenté de 0,14 L pendant la période zileuton et la différence moyenne par rapport au placebo était de 0,19 L (IC à 95–, 0,06-0,31 L; p < 0,01). En revanche, il n’y a pas eu d’amélioration pendant la période sous placebo, ce qui suggère que les sujets étaient relativement bien contrôlés par leur traitement concomitant. De plus, l’amélioration s’est produite malgré une utilisation plus faible de β-agoniste pendant le zileuton (2,7 ± 0,4 versus 3,3 ± 0,5 doses quotidiennes pendant le placebo, p < 0,05). Il y avait également moins d’exacerbations d’asthme lorsque les sujets recevaient du zileuton (un contre cinq patients sous placebo). Il a été documenté dans un essai comprenant 401 sujets asthmatiques tolérants à l’aspirine que zileuton réduisait de manière très significative le nombre d’exacerbations d’asthme (39, 40).

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Fig. 4. Comparaison entre les traitements des données de débit expiratoire de pointe (PEFR); la moyenne pour chaque sujet sur la période respective de 6 semaines est utilisée pour les calculs des moyens de traitement. Les valeurs PEFR du matin et du soir étaient plus élevées pendant le traitement par zileuton (cercle fermé), correspondant respectivement à 18 (p< 0,001) et 12 (p< 0,01) Différences L/min par rapport au placebo (cercle ouvert).

De plus, la réactivité bronchique à l’histamine a été réduite pendant le traitement par zileuton. Le déplacement moyen de l’histamine PD20 après le traitement de 6 semaines correspondait à un doublement de la dose de 1,5 (p < 0,5), alors qu’il n’y avait aucun changement dans la réactivité de l’histamine pendant le traitement par placebo. Le Zileuton a également atténué la bronchoconstriction induite par l’aspirine lorsqu’il a été testé chez la moitié des sujets après 4 semaines de traitement. Cela confirme les indications précédentes (5, 13-16) selon lesquelles les leucotriènes sont une composante importante de l’obstruction des voies respiratoires évoquée par l’aspirine chez les sujets asthmatiques intolérants à l’aspirine. La question de savoir si l’inhibition de la 5-lipoxygénase chez les sujets asthmatiques peut modifier la sensibilité des voies respiratoires aux leucotriènes n’avait pas été évaluée auparavant. Il est théoriquement envisageable que cela puisse se produire en réponse au niveau du récepteur à une synthèse réduite des agonistes endogènes. Cependant, nous n’avons constaté aucun changement dans la réactivité bronchique à la LTD4 pendant le traitement par zileuton. Ensemble, les résultats du défi aspirine et du défi LTD4 soutiennent le mode d’action spécifique du zileuton en tant qu’inhibiteur de la 5-lipoxygénase (41).

Comme l’application nasale de leucotriènes induit un gonflement de la muqueuse nasale (42, 43), on a émis l’hypothèse que les leucotriènes pourraient contribuer aux problèmes nasaux chroniques chez ce groupe de personnes asthmatiques. Des observations lors d’une étude précédente de l’influence aiguë d’un antagoniste des leucotriènes sur des sujets asthmatiques intolérants à l’aspirine (26) ont fourni un appui circonstanciel à cette hypothèse. Par conséquent, la fonction nasale a été évaluée par une échelle visuelle analogique (VAS) avant et le dernier jour de chaque période de traitement (figure 5). Il y a eu une réduction marquée des scores VAS pour la perte d’odorat (p< 0,01) et pour la rhinorrhée (p< 0.05) alors que la congestion et les mesures quotidiennes du débit inspiratoire nasal de pointe ont montré des changements qui n’ont pas atteint de signification. Il est possible que certains des effets thérapeutiques du zileuton soient également liés à l’inhibition de LTB4, puisque LTB4 a été détecté dans le liquide de lavage nasal après un défi allergène (43).

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Fig. 5. Les scores des symptômes nasaux, évalués sur une échelle visuelle analogique, ont montré une réduction significative de la perte d’odorat et de la rhinorrhée après 6 semaines de traitement par zileuton.

Ainsi, l’étude a soutenu l’hypothèse selon laquelle l’inhibition des leucotriènes pourrait fournir une nouvelle alternative thérapeutique dans l’asthme intolérant à l’aspirine. Les améliorations observées ont été particulièrement encourageantes car l’inhibiteur de la 5-lipoxygénase zileuton à la dose utilisée n’a provoqué qu’une inhibition partielle (36 %) de la biosynthèse des leucotriènes, mesurée par l’excrétion urinaire du leucotriène E4. De plus, la découverte que l’ajout de l’inhibiteur de la 5-lipoxygénase zileuton a entraîné une amélioration par rapport à celle fournie par le traitement aux glucocorticoïdes renforce le concept selon lequel les antileucotriènes et les glucocorticoïdes traitent différentes parties de l’inflammation des voies respiratoires. Des études ont établi que la formation in vivo de leucotriènes, ainsi que celle d’autres eicosanoïdes, n’est pas altérée même par de fortes doses de glucocorticostéroïdes inhalés ou oraux (35-37, 44). Ceci est également impliqué dans notre étude, où les sujets ont été traités de manière chronique avec des glucocorticostéroïdes, mais néanmoins excrétés LTE4 dans l’urine. En fait, les niveaux de LTE4 urinaires se situaient dans la plage de concentration élevée précédemment observée dans d’autres études sur des sujets asthmatiques intolérants à l’aspirine (10-12). Des études sur des sujets asthmatiques tolérants à l’aspirine suggèrent également que l’ajout d’antileucotriènes peut réduire le besoin de traitement par des doses élevées de glucocorticostéroïdes (45), lorsque les effets secondaires deviennent un problème.

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