Dubitinsider

for your information

leukotriének a perzisztens légúti obstrukció MEDIÁTORAKÉNT asztmás aszpirin-intoleráns alanyokban
szakasz:

amikor az asztmás aszpirin-intoleráns alanyokban a vizelet LTE4-jét mértük, megfigyelték, hogy az aszpirin-intoleráns asztmában szenvedő betegeknél a perzisztens légúti obstrukció az lte4 szignifikánsan magasabb volt, mint az asztmás aszpirin-toleráns betegeknél (10). Az ebben az időben végzett számos vizsgálat (11, 12, 19) és az azt követő vizsgálatok megerősítették, hogy az asztmás aszpirin-intoleráns betegeknél fokozott a ciszteinil-leukotriének vizelettel történő kiválasztása (20, 21). Az eozinofilek és az aszpirin-intoleráns asztma (22-24) közötti jól megalapozott összefüggés, valamint az arra utaló jelek alapján, hogy a keringő eozinofilek fokozott leukotriének-előállítási képességgel rendelkeznek (25), úgy tűnik, hogy az eredmények összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy az eozinofilek a leukotriének kiindulási termelésének egyik fő forrása.

annak alátámasztására, hogy még akkor is, ha nem NSAID-oknak vannak kitéve, az aszpirin-intoleráns betegeknél a légáramlás obstrukciója leukotrién komponenssel rendelkezik, megfigyelték, hogy az MK-0679 leukotrién antagonista kezelés egyszeri dózisa azonnali javulást váltott ki a tüdőfunkcióban (26). A hatás 30 percen belül jelentkezett, és ezt követően 5 óráig minden időpontban szignifikánsan különbözött a placebótól, az átlagos emelkedés 11 és 15% között változott (3.ábra). A FEV1 átlagos maximális javulása 18% volt az egyes egyénekben mért Csúcshatás alapján számítva. Összehasonlításképpen, a salbutamol porlasztott oldatának (2500) belélegzése 22,8% – kal növelte a FEV1-et ugyanazokban a betegekben, ami azt jelenti, hogy a leukotrién antagonista ezen egyszeri dózisára adott válasz a bronchodilatáció maximális tartalékának körülbelül 80% – a volt. A teljes 12 órás megfigyelési időszakban az MK-0679 beadását követően az átlagos AUC (a FEV1-versus-time görbe alatti terület) szignifikánsan emelkedett a placebóhoz képest (18,2 6 és -0,49 7 egység, p < 0,05). Az AUC változása az aktív gyógyszeradagolás után (AUCMK-0679 − aucplacebo) erősen korrelált az asztma súlyosságával, amelyet az egyes alanyok rangsorolási pontszámának összegeként fejeztek ki a FEV1 %pred és az asztma gyógyszerekre vonatkozóan. Jó korreláció volt a gyógyszerre adott hörgőtágító válasz és az egyes egyének aszpirinnel szembeni érzékenysége között is, az ASA-ra vonatkozó előzetes pd20-ban kifejezve.

ábra

ábra. 3. A bazális tüdőfunkciót (FEV1) nyolc NSAID-intoleráns asztmás betegnél figyelték meg 12 órán keresztül a leukotrién antagonista MK-0679 vagy placebo bevétele után. Az adatokat a kiindulási FEV1 átlagos (SD) százalékos változásaként fejezzük ki (két erőfeszítés átlaga) minden vizsgálati nap során. A kezelési különbség minden időpontban szignifikáns (p 0,05), kivéve, ha indokolt (NS, nem jelentős, p > 0,05).

Az MK-0679 által termelt bronchodilatáció mögötti mechanizmusról ismert, hogy ez a gyógyszer, valamint más új leukotrién receptor antagonisták hatásmechanizmusukban specifikusak, és nem rendelkeznek általános simaizomrelaxáns tulajdonságokkal (27-29). Ezekkel a leukotrién antagonistákkal egészséges önkénteseken (30) vagy enyhe asztmában szenvedő alanyokon (31) végzett kezdeti vizsgálatok nem mutattak bronchodilatációt. A bronchodilatáció megállapítása az aszpirin-érzékeny asztmás betegek csoportjában, amelyek különböznek az asztma súlyosságától (pl., a FEV1 %pred tartománya 58-99% volt), és a legsúlyosabban veszélyeztetett alanyoknál a legjobb hatással alátámasztja azt a hipotézist, miszerint a légutakban a leukotrién folyamatos képződése előfeltétele a hörgőtágító válasznak olyan gyógyszerekre, amelyek blokkolják a leukotriének hatását vagy felszabadulását. Hasonlóképpen, az antileukotriének hörgőtágító hatását figyelték meg az aszpirin-toleráns betegeknél, akiknek a kiindulási tüdőfunkciója károsodott (32-34).

érdekes, hogy az MK-0679 legjobb hatását azoknál a betegeknél figyelték meg, akiket viszonylag nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal tartottak. Általában úgy gondolják, hogy a kortikoszteroidok megszüntetik az összes arachidonsav metabolit képződését. Az izolált humán neutrofilek in vitro vizsgálata azonban kimutatta, hogy a kortikoszteroidok általában nem gátolják a leukotriéntermelést (35). E megfigyelés alátámasztására a szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidokkal végzett kezelés nem változtatja meg az LTE4 vizelettel történő kiválasztását sem a kiindulási időpontban (35, 36), sem az allergén bronchoprovokáció után asztmás betegeknél (37). Ezért az egyik jelenleg fejlődő hipotézis az, hogy a leukotrién antagonisták hozzáadhatják az asztma meglévő kezelési stratégiáit a légúti gyulladás komponenseinek tompításával, amelyeket a glükokortikoszteroidok nem befolyásolnak.

végül az 5-lipoxigenáz inhibitor zileutonnal végzett befejezett kezelési vizsgálat alátámasztja azt az elképzelést, hogy a leukotriének valóban közvetítik a tartós légúti obstrukciót és egyéb tüneteket az asztmás aszpirin-intoleráns betegeknél (38). A tanulmányt Intézetünk csoportja és E. Nizankowska és A. Szczeklik in Krakkó, Lengyelország. Minden központból 20 asztmás, aszpirin intoleranciában és jellegzetes krónikus orrtünetekben szenvedő beteget vettek fel. Az aszpirin intolerancia diagnózisát több alkalommal orális és/vagy inhalációs aszpirinnel történő korábbi provokációk dokumentálták, de három esetben egyértelmű anamnézissel, beleértve az NSAID lenyelését követő sürgősségi látogatásokat is. Az alanyok többsége több mint 5 éve szenvedett asztmában, és mindegyik betegnél a bronchokonstrikció reverzibilitását mutatták ki egy CBC-stimuláns belélegzése után. Zileutont (600 mg naponta négyszer, orálisan) vagy placebót adtak 6 wk-ra keresztezett kettős vak kivitelben, 4 wk-os kimosási periódussal. Ez egy kiegészítő vizsgálat volt, és minden alany egyidejűleg nagy dózisú inhalációs kezelésben részesült (38 alany, napi átlagos budezonid-vagy beklometazondózis) és/vagy orális (14 alany, napi 4-25 mg prednizolon) glükokortikoszteroidokkal. A vizsgálat során nem alkalmaztak hosszú hatástartamú anti-agonistákat, hosszú hatástartamú antihisztaminokat vagy teofillint. A felvételkor a beteg gyógyszerei legalább 4 hétig változatlanok maradtak wk.

a kezelési időszakok eredményének értékelésekor nyilvánvaló volt, hogy a zileuton mind akut, mind krónikus javulást okozott a tüdőfunkcióban. Az első adag után 4 órával a FEV1 növekedése csak a zileuton kezelési napokon volt megfigyelhető; a kezelési különbség 7,5% volt (95% CI, 3-12%; p < 0,01), ami 0,18 l-nek felel meg.a tüdőfunkció javulása a 6 wk periódus alatt fennmaradt, amint azt mind a klinikai látogatások spirometriai felvételei, mind az otthoni napi csúcsáramlási felvételek mutatják (4. ábra). Így a 6 wk végén a FEV1 0,14 L–rel emelkedett a zileuton periódus alatt, és az átlagos különbség a placebóhoz képest 0,19 L volt (95% CI, 0,06-0,31 L; p < 0,01). Ezzel szemben a placebo-periódus alatt nem volt javulás, ami arra utal, hogy az alanyok viszonylag jól kontrolláltak voltak az egyidejű kezelésükkel. Sőt, a javulás annak ellenére következett be, hogy a zileuton során alacsonyabb volt az anti-agonista alkalmazása (2,7 0,4, szemben a placebo napi 3,3 0,5 dózisával, p < 0,05). A zileutont kapó betegek esetében is kevesebb volt az asztma exacerbatiója (egy, illetve öt placebót szedő beteg). Egy 401 asztmás aszpirin-toleráns beteget tartalmazó vizsgálatban dokumentálták, hogy a zileuton jelentősen csökkentette az asztma exacerbációinak számát (39, 40).

ábra

ábra. 4. A peak expiratory flow rate (pefr) adatok kezelésének összehasonlítása; az egyes alanyok átlagát az adott 6-wk időszakban használják a kezelési eszközök kiszámításához. A reggeli és esti PEFR-értékek magasabbak voltak a zileuton-kezelés során (zárt kör), ami 18 (p < 0, 001) és 12 (p < 0, 01) L/perc különbségnek felel meg a placebóhoz képest (nyitott kör).

továbbá a hisztaminra adott bronchiális válaszkészség csökkent a zileuton-kezelés alatt. A hisztamin PD20 átlagos eltolódása a 6-wk kezelés után 1, 5-szeres dózisnak felelt meg (p < 0, 5), míg a placebo-kezelés során nem volt változás a hisztamin reakcióképességében. A Zileuton szintén gyengítette az aszpirin által kiváltott hörgőszűkületet, amikor az alanyok felében tesztelték 4 wk kezelés után. Ez megerősíti a korábbi indikációkat (5, 13-16), hogy a leukotriének közvetítik az aszpirin által kiváltott légúti obstrukció jelentős összetevőjét asztmás aszpirin-intoleráns alanyokban. Korábban nem értékelték, hogy az asztmás betegek 5-lipoxigenáz gátlása megváltoztathatja-e a légutak leukotriénekkel szembeni érzékenységét. Elméletileg elképzelhető, hogy ez a receptor szintjén az endogén agonisták csökkent szintézisére adott válaszként fordulhat elő. A zileuton-kezelés során azonban nem találtunk változást az LTD4-re adott hörgők reakcióképességében. Az aspirin challenge és az LTD4 challenge eredményei együttesen támogatják a zileuton, mint 5-lipoxigenáz inhibitor specifikus hatásmódját (41).

mivel a leukotriének nazális alkalmazása az orrnyálkahártya duzzanatát idézi elő (42, 43), feltételezték, hogy a leukotriének hozzájárulhatnak a krónikus orrproblémákhoz ebben az asztmás csoportban. Megfigyelések egy korábbi vizsgálat során a leukotrién antagonista akut hatása asztmás aszpirin-intoleráns alanyokra (26) közvetett támogatást nyújtott ehhez a hipotézishez. Ezért az orrfunkciót vizuális analóg skálával (VAS) értékelték minden kezelési periódus előtt és utolsó napján (5.ábra). A szaglás elvesztése (p < 0,01) és a rhinorrhea (p < 0) esetén a VAS-pontszámok jelentősen csökkentek.05), míg a torlódás és az orr belégzési csúcsáramának napi mérése olyan változásokat mutatott, amelyek nem értek el jelentőséget. Lehetséges, hogy a zileuton néhány terápiás hatása az LTB4 gátlására is vonatkozik, mivel az LTB4-et az orrmosó folyadékban kimutatták allergén kihívás után (43).

ábra

ábra. 5. A vizuális analóg skálán értékelt nazális tünetek pontszáma a szaglás és a rhinorrhea jelentős csökkenését mutatta 6 wk zileuton-kezelés után.

így a tanulmány alátámasztotta azt a hipotézist, hogy a leukotriének gátlása új terápiás alternatívát jelenthet az aszpirin-intoleráns asztmában. A megfigyelt javulás különösen biztató volt, mivel az alkalmazott dózisszint mellett az 5-lipoxigenáz inhibitor zileuton a leukotrién bioszintézisének csak részleges (36%) gátlását okozta, amelyet a leukotrién E4 vizelettel történő kiválasztódásával mértek. Továbbá az a megállapítás, hogy az 5-lipoxigenáz inhibitor zileuton hozzáadása a glükokortikoidokkal végzett kezelésen felül javulást eredményezett, további támogatást nyújt annak az elképzelésnek, hogy az antileukotriének és a glükokortikoidok a légúti gyulladás különböző részeit kezelik. A vizsgálatok megállapították, hogy a leukotriének, valamint más eikozanoidok in vivo képződését még az inhalációs vagy orális glükokortikoszteroidok nagy dózisa sem változtatja meg (35-37, 44). Ez a vizsgálatunkban is szerepet játszik, ahol az alanyokat krónikusan glükokortikoszteroidokkal kezelték, de ennek ellenére kiválasztotta az LTE4-et a vizeletbe. Valójában a vizelet LTE4 szintje abban a magas koncentrációs tartományban volt, amelyet korábban megfigyeltek az asztmás aszpirin – intoleráns betegek más vizsgálataiban (10-12). Az asztmás aszpirin-toleráns alanyok vizsgálata azt is sugallja, hogy az antileukotriének hozzáadása csökkentheti a nagy dózisú glükokortikoszteroidok kezelésének szükségességét (45), amikor a mellékhatások kérdéssé válnak.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.