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LEUCOTRIENI, MEDIATORI DI PERSISTENTE OSTRUZIONE delle vie AEREE IN ASPIRINA-INTOLLERANTI SOGGETTI CON ASMA
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Quando abbiamo misurato urinario LTE4 in aspirina-intolleranti soggetti con asma, è stato osservato che la previsione di produzione di LTE4 era significativamente superiore a quella dell’aspirina-tollerante soggetti con asma (10). Diverse indagini eseguite in questo particolare momento (11, 12, 19) e studi successivi hanno confermato che i soggetti intolleranti all’aspirina con asma hanno aumentato l’escrezione urinaria di cisteinil-leucotrieni (20, 21). Sulla base dell’associazione ben consolidata tra eosinofili e asma intollerante all’aspirina (22-24) e delle indicazioni che gli eosinofili circolanti hanno una maggiore capacità di generare leucotrieni (25), i risultati sembrerebbero adattarsi all’ipotesi che gli eosinofili siano una delle principali fonti della produzione basale di leucotrieni.

A sostegno delle indicazioni che anche quando non esposto ai FANS, l’ostruzione del flusso d’aria nei soggetti intolleranti all’aspirina ha una componente leucotriene, è stato osservato che una singola dose di trattamento con l’antagonista dei leucotrieni MK-0679 ha indotto un rapido miglioramento della funzione polmonare (26). L’effetto si è verificato entro 30 minuti ed è stato significativamente diverso dal placebo in tutti i momenti successivi fino a 5 ore, con un aumento medio variabile tra l ‘ 11 e il 15% (Figura 3). Il miglioramento massimo medio del FEV1 è stato del 18% calcolato in base all’effetto di picco in ciascun individuo. Per confronto, l’inalazione di una soluzione nebulizzata di salbutamolo (2.500 µg) ha prodotto un aumento del 22,8% di FEV1 negli stessi pazienti, il che significa che la risposta a questa singola dose dell’antagonista dei leucotrieni era circa l ‘ 80% della riserva massima per la broncodilatazione. Per l’intero periodo di osservazione di 12 ore si è verificato un aumento significativo dell’AUC media (area sotto la curva FEV1-versus-time) dopo somministrazione di MK-0679 rispetto al placebo (18,2 ± 6 e -0,49 ± 7 unità, p < 0,05). La variazione dell’AUC dopo somministrazione di farmaci attivi (AUCMK-0679 − AUCplacebo) è risultata fortemente correlata con la gravità dell’asma espressa come somma del punteggio di ordine di classifica di ciascun soggetto per FEV1 %pred e farmaci per l’asma. C’era anche una buona correlazione tra la risposta broncodilatatrice al farmaco e la sensibilità di ogni individuo all’aspirina, espressa come prestudy PD20 per ASA.

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Fig. 3. Funzione polmonare basale (FEV1) monitorata in otto pazienti intolleranti ai FANS con asma per 12 ore dopo l’ingestione dell’antagonista dei leucotrieni MK-0679 o placebo. I dati sono espressi come variazione percentuale media (DS) del FEV1 basale (media di due sforzi) durante ogni giorno di studio. La differenza di trattamento è significativa (p 0 0,05) in tutti i punti temporali tranne quando indicato (NS, non significativo, p > 0,05).

Per quanto riguarda il meccanismo dietro la broncodilatazione prodotta da MK-0679, è noto che questo farmaco, così come altri nuovi antagonisti del recettore dei leucotrieni, sono specifici nel loro modo di azione e privi di proprietà rilassanti muscolari lisce generali (27-29). Studi iniziali con questi antagonisti dei leucotrieni in volontari sani (30) o in soggetti con asma lieve (31) non hanno mostrato evidenza di broncodilatazione. La scoperta di broncodilatazione in un gruppo di soggetti sensibili all’aspirina con asma, che differiscono per quanto riguarda la gravità dell’asma (ad es., range di FEV1 % pred era 58-99%) e con il miglior effetto nei soggetti più gravemente compromessi, aggiunge supporto all’ipotesi che la formazione di leucotrieni in corso nelle vie aeree sia un prerequisito per una risposta broncodilatatrice ai farmaci che bloccano l’azione o il rilascio di leucotrieni. Allo stesso modo, gli effetti broncodilatatori degli antileukotrieni sono stati osservati in studi su soggetti tolleranti all’aspirina con funzionalità polmonare basale compromessa (32-34).

È interessante notare che il miglior effetto di MK-0679 è stato osservato in quei pazienti che sono stati mantenuti su dosi relativamente elevate di corticosteroidi inalatori. Si ritiene comunemente che i corticosteroidi annullino la formazione di tutti i metaboliti dell’acido arachidonico. Tuttavia, studi in vitro su neutrofili umani isolati hanno dimostrato che i corticosteroidi generalmente non inibiscono la produzione di leucotrieni (35). A sostegno di questa osservazione, il trattamento con corticosteroidi sistemici o inalatori non altera l’escrezione urinaria di LTE4 sia al basale (35, 36) sia dopo broncoprovocazione di allergeni in pazienti con asma (37). Pertanto, un’ipotesi che è attualmente in evoluzione è che gli antagonisti dei leucotrieni possono aggiungere alle strategie di trattamento esistenti nell’asma attenuando i componenti dell’infiammazione delle vie aeree che non sono influenzati dai glucocorticosteroidi.

Infine, uno studio di trattamento concluso con l’inibitore della 5-lipossigenasi zileuton supporta l’idea che i leucotrieni mediano effettivamente l’ostruzione persistente delle vie aeree e altri sintomi in soggetti intolleranti all’aspirina con asma (38). Lo studio è stato condotto in collaborazione tra il gruppo del nostro istituto e E. Nizankowska e A. Szczeklik a Cracovia, Polonia. Da ogni centro sono stati reclutati 20 soggetti con asma, intolleranza all’aspirina e sintomi nasali cronici caratteristici. La diagnosi di intolleranza all’aspirina è stata documentata da precedenti provocazioni con aspirina orale e/o inalata in diverse occasioni, ma per tre casi da una storia inequivocabile comprese le visite al pronto soccorso dopo l’ingestione di FANS. La maggior parte dei soggetti aveva sofferto di asma per più di 5 anni e tutti i soggetti avevano dimostrato reversibilità della broncocostrizione dopo l’inalazione di un β-stimolante. Zileuton (600 mg quattro volte al giorno, per via orale) o placebo è stato somministrato per 6 settimane in un design in doppio cieco cross-over con un periodo di washout di 4 settimane in mezzo. Questo era uno studio aggiuntivo e tutti i soggetti ricevevano un trattamento concomitante con alte dosi di glucocorticosteroidi inalatori (38 soggetti, dose media di 1.030 µg di budesonide o beclometasone al giorno) e/o orali (14 soggetti, 4-25 mg di prednisolone al giorno). Β-agonisti a lunga durata d’azione, antistaminici a lunga durata d’azione o teofillina non sono stati utilizzati durante lo studio. All’inclusione, i farmaci del paziente erano rimasti invariati per almeno 4 settimane.

Quando è stato valutato l’esito dei periodi di trattamento, è risultato evidente che zileuton ha causato un miglioramento sia acuto che cronico della funzionalità polmonare. A 4 ore dopo la prima dose del trattamento l’aumento del FEV1 è stato visto solo in zileuton giorni di trattamento; la differenza di trattamento è stata del 7,5% (95% CI, 3-12%; p < 0.01) corrispondente a 0,18 L. Il miglioramento nella funzione polmonare è stata mantenuta oltre il 6 sett periodo come dimostrato sia dalla spirometria registrazioni presso la clinica visite e giornaliero il picco di flusso di registrazioni a casa (Figura 4). Pertanto, alla fine dei 6 settimane, il FEV1 è stato aumentato di 0,14 L durante il periodo zileuton e la differenza media rispetto al placebo è stata di 0,19 L (95% CI, 0,06–0,31 L; p < 0,01). Al contrario, non vi è stato alcun miglioramento durante il periodo placebo, suggerendo che i soggetti erano relativamente ben controllati dal loro trattamento concomitante. Inoltre, il miglioramento si è verificato nonostante un uso inferiore di β-agonista durante zileuton (2,7 ± 0,4 versus 3,3 ± 0,5 dosi giornaliere durante il placebo, p < 0,05). Ci sono state anche meno esacerbazioni asmatiche quando i soggetti ricevevano zileuton (uno rispetto a cinque pazienti trattati con placebo). È stato documentato in uno studio che ha incluso 401 soggetti tolleranti all’aspirina con asma che zileuton ha ridotto il numero di esacerbazioni asmatiche in modo altamente significativo (39, 40).

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Fig. 4. Confronto tra i trattamenti dei dati PEFR (Peak Expiratory Flow Rate); la media per ciascun soggetto nel rispettivo periodo di 6 settimane viene utilizzata per il calcolo dei mezzi di trattamento. I valori di PEFR al mattino e alla sera sono stati più alti durante il trattamento con zileuton (cerchio chiuso), corrispondenti a 18 (p < 0,001) e 12 (p < 0,01) differenze L/min rispetto al placebo (cerchio aperto), rispettivamente.

Inoltre, la risposta bronchiale all’istamina è stata ridotta durante il trattamento con zileuton. Lo spostamento medio dell’istamina PD20 dopo il trattamento con 6 settimane corrispondeva ad una dose raddoppiata di 1,5 (p < 0,5), mentre non vi era alcun cambiamento nella reattività dell’istamina durante il trattamento con placebo. Zileuton anche attenuato broncocostrizione indotta da aspirina quando testato in metà dei soggetti dopo 4 settimane di trattamento. Ciò conferma precedenti indicazioni (5, 13-16) che i leucotrieni mediano una componente significativa dell’ostruzione delle vie aeree evocata dall’aspirina nei soggetti intolleranti all’aspirina con asma. Non era stato precedentemente valutato se l ‘ inibizione della 5-lipossigenasi nei soggetti con asma possa modificare la sensibilità delle vie aeree ai leucotrieni. È teoricamente concepibile che ciò possa verificarsi come risposta a livello recettoriale alla ridotta sintesi degli agonisti endogeni. Tuttavia, non abbiamo riscontrato alcun cambiamento nella risposta bronchiale a LTD4 durante il trattamento con zileuton. Insieme, i risultati della sfida dell’aspirina e della sfida LTD4 supportano la modalità di azione specifica di zileuton come inibitore della 5-lipossigenasi (41).

Poiché l’applicazione nasale di leucotrieni induce gonfiore della mucosa nasale (42, 43), è stato ipotizzato che i leucotrieni possano contribuire ai problemi nasali cronici in questo gruppo di individui con asma. Le osservazioni durante uno studio precedente sull’influenza acuta di un antagonista dei leucotrieni su soggetti intolleranti all’aspirina con asma (26) hanno fornito un supporto circostanziale per questa ipotesi. Pertanto, la funzione nasale è stata valutata con una scala analogica visiva (VAS) prima e l’ultimo giorno di ciascun periodo di trattamento (Figura 5). C’è stata una marcata riduzione dei punteggi VAS per la perdita dell’olfatto (p < 0.01) e per la rinorrea (p < 0.05) mentre la congestione e le misurazioni giornaliere del flusso inspiratorio nasale di picco hanno mostrato cambiamenti che non hanno raggiunto il significato. È possibile che alcuni degli effetti terapeutici di zileuton si riferiscano anche all’inibizione di LTB4, poiché LTB4 è stato rilevato nel liquido di lavaggio nasale dopo la sfida degli allergeni (43).

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Fig. 5. I punteggi dei sintomi nasali, valutati su una scala analogica visiva, hanno mostrato una significativa riduzione della perdita dell’olfatto e della rinorrea dopo 6 settimane di trattamento con zileuton.

Pertanto, lo studio ha supportato l’ipotesi che l’inibizione dei leucotrieni possa fornire una nuova alternativa terapeutica nell’asma intollerante all’aspirina. I miglioramenti osservati sono stati particolarmente incoraggianti perché l’inibitore della 5-lipossigenasi zileuton al livello di dose impiegato ha causato solo una parziale (36%) inibizione della biosintesi dei leucotrieni, misurata come escrezione urinaria di leucotriene E4. Inoltre, la scoperta che l’aggiunta dell’inibitore della 5-lipossigenasi zileuton ha causato un miglioramento superiore a quello fornito dal trattamento con glucocorticoidi fornisce ulteriore supporto al concetto che gli antileukotrieni e i glucocorticoidi trattano diverse parti dell’infiammazione delle vie aeree. Le indagini hanno stabilito che la formazione in vivo di leucotrieni, così come quella di altri eicosanoidi, non è alterata nemmeno da alte dosi di glucocorticosteroidi inalatori o orali (35-37, 44). Questo è implicato anche nel nostro studio, dove i soggetti sono stati trattati cronicamente con glucocorticosteroidi, ma comunque escreti LTE4 nelle urine. Infatti, i livelli di LTE4 urinaria erano nell’intervallo di alta concentrazione precedentemente osservato in altri studi su soggetti intolleranti all’aspirina con asma (10-12). Studi su soggetti tolleranti all’aspirina con asma suggeriscono anche che l’aggiunta di antileukotrieni può ridurre la necessità di un trattamento con alte dosi di glucocorticosteroidi (45), quando gli effetti collaterali diventano un problema.

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