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ロイコトリエンは、喘息を有するアスピリン不耐症被験者における持続的な気道閉塞のメディエーターとして
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我々は喘息を有するアスピリン不耐症被験者における尿LTE4を測定したとき、LTE4のベースライン産生は、喘息を有するアスピリン不耐症被験者における尿中LTE4を測定したところ、LTE4のベースライン産生は、喘息よりも有意に高かったことが観察された。喘息を有するアスピリン耐性被験者では(10)。 この特定の時間に行われたいくつかの調査(11、12、19)およびその後の研究では、喘息を有するアスピリン不耐性の被験者がシステイニル-ロイコトリエン(20、21)の尿中排泄を増加させていることが確認されている。 好酸球とアスピリン不寛容な喘息(22-24)との間の十分に確立された関連付け、および循環好酸球がロイコトリエンを生成する能力を増強していることを示すことに基づいて(25)、この知見は、好酸球がロイコトリエンのベースライン産生の主要な供給源であるという仮説に適合するように思われる。

Nsaidに曝されていなくても、アスピリン不耐性の被験者の気流閉塞がロイコトリエン成分を有するという適応症を支持するために、ロイコトリエン拮抗薬MK-0679による単回投与により肺機能の迅速な改善が誘導されることが観察された(26)。 効果は30分以内に発生し、その後5時間までのすべての時点でプラセボと有意に異なっており、平均増加は11%から15%の間で変化した(図3)。 FEV1の平均最大改善は、各個体のピーク効果から計算された18%であった。 比較のために、サルブタモール(2,500μ g)の噴霧溶液の吸入は、同じ患者においてFEV1の22.8%の増加をもたらし、これは、ロイコトリエン拮抗薬のこの単回用量への応答が気管支拡張の最大予備量の約80%であったことを意味する。 12時間の観察期間全体で、mk-0679投与後の平均AUC(FEV1対時間曲線下の面積)はプラセボと比較して有意に増加した(18.2±6および-0.49±7単位、p<0.05)。 アクティブな薬物投与(AUCMK-0679−AUCplacebo)後のAUCの変化は、FEV1%predと喘息薬のための各被験者のランク順スコアの合計として表される喘息の重症度と強く相関する また、薬物に対する気管支拡張薬の応答と、ASAに対する事前検査PD20として表されるアスピリンに対する各個人の感受性との間に良好な相関があった。

図

図。 3. 基礎肺機能(FEV1)は、ロイコトリエン拮抗薬MK-0679またはプラセボの摂取後12時間のための喘息を持つ八NSAID不寛容な患者で監視しました。 データは、各研究日中のベースラインFEV1(2回の努力の平均)における平均(S D)変化率として表される。 治療差は、示された場合を除くすべての時点で有意である(P≧0.05)(NS、非有意、p>0.05)。

MK-0679によって産生される気管支拡張の背後にあるメカニズムに関しては、この薬物および他の新しいロイコトリエン受容体拮抗薬は、その作用様式に特異的であり、一般的な平滑筋弛緩特性を欠いていることが知られている(27-29)。 健康なボランティア(30)または軽度の喘息(31)を有する被験者におけるこれらのロイコトリエン拮抗薬を用いた最初の研究は、気管支拡張の証拠を示 喘息の重症度に関して異なる喘息を有するアスピリン感受性被験者のグループにおける気管支拡張の発見(例えば、喘息の重症度に関して異なる)。、FEV1%predの範囲は58-99%だった)および最も深刻な妥協された主題の最もよい効果と、航空路の進行中のロイコトリエンの形成がロイコトリエンの行為か解放を妨げる薬剤へのbronchodilatorの応答のための前提条件であるという仮説に支持を加える。 同様に、antileukotrienesの気管支拡張剤の効果は妥協されたベースライン肺機能(32-34)のアスピリン耐久性がある主題の調査で観察されました。興味深いことに、MK-0679の最良の効果は、吸入コルチコステロイドの比較的高用量で維持された患者に見られた。 コルチコステロイドがすべてのアラキドン酸の代謝物質の形成を廃止することが一般に信じられます。 しかし、単離されたヒト好中球のin vitro研究では、コルチコステロイドは一般的にロイコトリエン産生を阻害しないことが示されている(35)。 この観察を支持して、全身または吸入コルチコステロイドによる治療は、ベースライン(35、36)または喘息患者(37)のアレルゲン気管支投与後のいずれかでLTE4の尿中排excretionを変更することができません。 従って、現在展開している1つの仮説はleukotrieneの反対者がglucocorticosteroidsによって変化しない航空路の発火の部品を鈍くすることによって喘息の既存の処置の作戦に加

最後に、5-リポキシゲナーゼ阻害剤zileutonを用いた締結された治療試験は、ロイコトリエンが実際に喘息(38)とアスピリン不耐性被験者における持続的な気道閉塞 この研究は、私たちの研究所のグループとE.NizankowskaとAとの間で共同で行われました。 クラクフ、ポーランドのSzczeklik。 各センターから、喘息、アスピリン不耐性、および特徴的な慢性鼻症状を有する20の被験者が募集された。 アスピリン不耐性の診断は,経口および/または吸入アスピリンによる以前の挑発によって数回にわたって文書化されたが,nsaid摂取後の緊急治療室訪問を含む明確な歴史によって三つの症例で文書化された。 被験者の大半は5年以上にわたって喘息に苦しんでおり、すべての被験者はβ刺激薬の吸入後に気管支収縮の可逆性を示していた。 Zileuton(600mg、口頭で毎日四回)または偽薬は6週間間4週間のwashoutの期間の交差上の二重盲検の設計の間に管理されました。 これは追加の調査であり、すべての主題は吸い込まれた(38の主題、ブデソニドまたはベクロメタゾンの毎日1,030μ gの平均線量)および/または口頭(14の主題、毎日プレドニゾロンの4-25mg)glucocorticosteroidsの大量服用との併用の処置を受け取っていた。 長時間作用型β-アゴニスト,長時間作用型抗ヒスタミン薬,テオフィリンは試験中使用されなかった。 包含時には、患者の薬は、少なくとも4週間のために変更されていませんでした。

治療期間の結果を評価したとき、zileutonは肺機能の急性および慢性の両方の改善を引き起こしたことが明らかであった。 治療の最初の投与後4時間でFEV1の増加はジルートン治療日にのみ見られた;治療差は7.5%(95%CI,3-12%;p<0.01)0.18Lに対応していた.肺機能の改善は、診療所の訪問時の肺活量測定記録と自宅での毎日のピークフロー記録の両方によって示されるように、6週の期間にわたって維持された(図4)。 したがって、6週の終わりに、ZILEUTON期間中にFEV1は0.14L増加し、プラセボと比較した平均差は0.19Lであった(95%CI、0.06–0.31L;p<0.01)。 対照的に、プラセボ期間中には改善はなく、被験者は併用治療によって比較的よく制御されていたことを示唆している。 さらに、ジレウトン中のβ-アゴニストの使用が低かったにもかかわらず、改善が起こった(プラセボ中の1日用量2.7±0.4対3.3±0.5、p<0.05)。 また、被験者がジルートンを受けていたときの喘息悪化も少なかった(プラセボを服用している患者は一人対五人)。 これは、zileutonが非常に有意に喘息増悪の数を減少させた喘息と401アスピリン耐性被験者を含む試験で文書化されている(39、40)。

図

図。 4. ピーク呼気流量(PEFR)データの処理間の比較;それぞれの6週間の期間にわたる各被験者の平均が、処理手段の計算のために使用される。 朝および夕方のPEFR値は、ジルートン治療(閉じた円)中に高く、それぞれ18(p<0.001)および12(p<0.01)l/分のプラセボ(開円)との差に対応していた。

さらに、ヒスタミンに対する気管支応答性は、zileutonによる治療中に減少した。 6週間の治療後のヒスタミンPD20の平均シフトは1.5倍の用量(p<0.5)に対応したが、プラセボ治療中のヒスタミン応答性に変化はなかった。 Zileutonはまた処置の4週間後に主題の半分でテストされたときアスピリン誘発のbronchoconstrictionを弱毒化しました。 これは、ロイコトリエンが喘息を有するアスピリン不耐性被験者におけるアスピリンによって誘発される気道閉塞の重要な成分を仲介することを前の適応症(5、13-16)を確認する。 喘息患者における5-リポキシゲナーゼ阻害がロイコトリエンに対する気道感受性を変化させるかどうかは、以前は評価されていなかった。 これは、内因性アゴニストの減少した合成に対する受容体レベルでの応答として生じる可能性があることが理論的に考えられる。 しかし、我々はzileutonによる治療中にLTD4への気管支応答性の変化を発見しませんでした。 一緒に、アスピリンチャレンジとLTD4チャレンジの結果は、5-リポキシゲナーゼ阻害剤(41)としてジレウトンの作用の特定のモードをサポートしています。

ロイコトリエンの鼻の適用は鼻粘膜の腫脹を誘導するので(42、43)、ロイコトリエンは喘息患者のこのグループの慢性鼻の問題に寄与する可能性があ 喘息(26)とアスピリン不寛容な被験者に対するロイコトリエン拮抗薬の急性影響の以前の研究中の観察は、この仮説のための状況的支持を提供した。 したがって、鼻機能は、各治療期間の前および最終日に視覚アナログスケール(VAS)によって評価された(図5)。 臭いの損失(p<0.01)および鼻漏(p<0)のVASスコアに顕著な減少がありました。05)混雑とピーク鼻吸気流の毎日の測定は、有意性を達成しなかった変化を示したのに対し。 ジレウトンの治療効果のいくつかは、LTB4がアレルゲン接触後の鼻洗浄液中で検出されているので、LTB4の阻害にも関連している可能性がある(4 3)。

図

図。 5. 視覚的なアナログスケールで評価された鼻症状スコアは、zileutonによる治療の6週間後に臭いと鼻漏の損失の有意な減少を示した。

したがって、この研究は、ロイコトリエンの阻害がアスピリン不耐性喘息における新しい治療代替を提供する可能性があるという仮説を支持した。 採用された用量レベルで5-リポキシゲナーゼ阻害剤zileutonは、ロイコトリエンE4の尿中排泄として測定されたロイコトリエン生合成の部分的な(36%)阻害 さらに、5-リポキシゲナーゼ阻害剤zileutonの添加は、グルココルチコイドによる治療によって提供される以上の改善を引き起こしたという発見は、antileukotrienesとglucocorticoidsが気道炎症の異なる部分を治療するという概念をさらに支持する。 研究は、ロイコトリエンのin vivoでの形成だけでなく、他のエイコサノイドの形成は、吸入または経口グルココルチコステロイド(35-37、44)の高用量によっても変 これは、被験者が慢性的にグルココルチコステロイドで治療されたが、それにもかかわらずLTE4を尿中に排泄した我々の研究にも関係している。 実際には、尿中LTE4のレベルは、以前に喘息(10-12)とアスピリン不耐性の被験者の他の研究で観察された高濃度範囲にあった。 喘息のアスピリン耐久性がある主題の調査はまた副作用が問題になるときantileukotrienesの付加がglucocorticosteroids(45)の大量服用との処置のための必要性を減らすかもしれない

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