Dubitinsider

for your information

LEUKOTRIENER SOM MEDIATORER AV VEDVARENDE LUFTVEISOBSTRUKSJON HOS ASPIRIN-INTOLERANTE PERSONER MED ASTMA
Seksjon:

når vi målte urin LTE4 hos aspirinintolerante personer med astma, ble det observert at baseline produksjon av lte4 var signifikant høyere enn Hos Aspirintolerante Personer Med Astma (10). Flere undersøkelser utført på dette tidspunktet (11, 12, 19) og etterfølgende studier har bekreftet at aspirinintolerante personer med astma har økt urinutskillelse av cysteinyl-leukotriener (20, 21). På bakgrunn av den veletablerte sammenhengen mellom eosinofiler og aspirinintolerant astma (22-24), og indikasjonene på at sirkulerende eosinofiler har økt kapasitet til å generere leukotriener (25), synes funnene å passe med hypotesen om at eosinofilene er en viktig kilde til baseline produksjon av leukotriener.

til støtte for indikasjonene på at luftstrømsobstruksjon hos aspirinintolerante personer, selv når de ikke er eksponert for NSAIDs, har en leukotrienkomponent, ble det observert at en enkeltdose behandling med leukotrienantagonisten MK-0679 induserte en rask forbedring i lungefunksjonen (26). Effekten oppstod innen 30 minutter og var signifikant forskjellig fra placebo på alle tidspunkter deretter opp til 5 timer, gjennomsnittlig økning varierte mellom 11 og 15% (Figur 3). Gjennomsnittlig maksimal forbedring I FEV1 var 18% beregnet ut fra maksimal effekt hos hvert individ. Til sammenligning ga inhalasjon av en forstøvet løsning av salbutamol (2500 µ) en 22,8% økning I FEV1 hos de samme pasientene, noe som betyr at responsen på denne enkeltdosen av leukotrienantagonisten var omtrent 80% av maksimal reserve for bronkodilasjon. For hele 12-timers observasjonsperioden var det en signifikant økning i gjennomsnittlig AUC (område under FEV1-versus-tid-kurven) etter ADMINISTRASJON AV MK-0679 sammenlignet med placebo (18,2 ± 6 og -0,49 ± 7 enheter, p < 0,05). Endringen I AUC etter aktiv legemiddeladministrasjon (AUCMK-0679 − AUCplacebo) ble funnet å korrelere sterkt med alvorlighetsgraden av astma uttrykt som summen av hver persons rangordningsscore for FEV1 %pred og astmamedisin. Det var også en god korrelasjon mellom bronkodilatorresponsen på legemidlet og følsomheten til hver enkelt person for aspirin, uttrykt som prestudy PD20 for ASA.

figur

Fig. 3. Basal lungefunksjon (FEV1) ble overvåket hos åtte NSAID-intolerante pasienter med astma i 12 timer etter inntak av leukotrienantagonisten MK-0679 eller placebo. Data uttrykkes som gjennomsnittlig (SD) prosentvis endring i baseline FEV1 (gjennomsnitt av to forsøk) i løpet av hver studiedag. Behandlingsforskjell er signifikant (p ⩽ 0,05) på alle tidspunkter unntatt når indisert (NS, ikke-signifikant, p > 0,05).

når det gjelder mekanismen bak bronkodilasjonen produsert AV MK-0679, er det kjent at dette legemidlet, så vel som andre nye leukotrienreseptorantagonister, er spesifikke i deres virkemåte og blottet for generelle glatte muskelavslappende egenskaper (27-29). Innledende studier med disse leukotrienantagonistene hos friske frivillige (30) eller hos personer med mild astma (31) viste ikke tegn på bronkodilatasjon. Funn av bronkodilatasjon hos en gruppe aspirinsensitive personer med astma, med ulik alvorlighetsgrad av astma (f. eks. fev1 %pred var 58-99%) og med best effekt hos de mest alvorlig kompromitterte pasientene, legger til støtte for hypotesen om at pågående leukotriendannelse i luftveiene er en forutsetning for en bronkodilatorrespons på legemidler som blokkerer virkningen eller frigjøringen av leukotriener. På samme måte har bronkodilaterende effekter av antileukotriener blitt observert i studier av aspirintolerante personer med nedsatt baseline lungefunksjon (32-34).Interessant nok ble DEN beste effekten AV MK-0679 sett hos de pasientene som ble holdt på relativt høye doser inhalerte kortikosteroider. Det antas vanligvis at kortikosteroider opphever dannelsen av alle arakidonsyremetabolitter. In vitro-studier av isolerte humane nøytrofiler har imidlertid vist at kortikosteroider generelt ikke hemmer leukotrienproduksjonen (35). Til støtte for denne observasjonen endrer ikke behandling med systemiske eller inhalerte kortikosteroider urinutskillelsen av LTE4 ved baseline (35, 36) eller etter allergenbronkoprovokasjon hos pasienter med astma (37). Derfor er en hypotese som for tiden utvikler seg, at leukotrienantagonister kan legge til de eksisterende behandlingsstrategiene i astma ved å blunte komponenter i luftveisinflammasjonen som ikke påvirkes av glukokortikosteroider.endelig støtter En avsluttet behandlingsstudie med 5-lipoxygenasehemmeren zileuton tanken om at leukotriener faktisk medierer vedvarende luftveisobstruksjon og andre symptomer hos aspirinintolerante personer med astma (38). Studien ble gjennomført i samarbeid mellom gruppen ved vårt institutt Og E. Nizankowska og A. Szczeklik i [email protected], Polen. Fra hvert senter ble 20 personer med astma, aspirinintoleranse og karakteristiske kroniske nesesymptomer rekruttert. Diagnosen aspirinintoleranse ble dokumentert ved tidligere provokasjoner med oral og/eller inhalert aspirin ved flere anledninger, men for tre tilfeller ved en utvetydig historie, inkludert beredskapsbesøk etter NSAID-inntak. De fleste forsøkspersonene hadde hatt astma i mer enn 5 år, og alle forsøkspersonene hadde vist reversibilitet av bronkokonstriksjon etter inhalasjon av et β-stimulerende middel. Zileuton (600 mg fire ganger daglig, oralt) eller placebo ble administrert i 6 uker i en dobbeltblind kryssdesign med en 4-ukers utvaskingsperiode i mellom. Dette var en tilleggsstudie, og alle forsøkspersonene fikk samtidig behandling med høye doser inhalert (38 forsøkspersoner, gjennomsnittlig dose på 1030 µ budesonid eller beklometason daglig) og/eller oralt (14 forsøkspersoner, 4-25 mg prednisolon daglig) glukokortikosteroider. Langtidsvirkende β-agonister, langtidsvirkende antihistaminer eller teofyllin ble ikke brukt i hele studien. Ved inklusjon hadde pasientmedisinene vært uendret i minst 4 uker.

når utfallet av behandlingsperiodene ble evaluert, var det tydelig at zileuton forårsaket både akutt og kronisk forbedring av lungefunksjonen. Ved 4 timer etter første behandlingsdose ble økningen I FEV1 kun sett på behandlingsdager med zileuton; behandlingsforskjellen var 7,5% (95% KI, 3-12%; p < 0,01) tilsvarende 0,18 L. forbedringen i lungefunksjonen ble opprettholdt over 6 uker, som vist både ved spirometry-opptak ved klinikkbesøk og ved daglige opptak av maksimal strømning hjemme (Figur 4). Ved slutten av 6 uker økte FEV1 med 0,14 L i zileutonperioden, og gjennomsnittlig forskjell sammenlignet med placebo var 0,19 L (95% KI, 0,06 – 0,31 L; p < 0,01). I kontrast var det ingen forbedring i placeboperioden, noe som tyder på at forsøkspersonene var relativt godt kontrollert ved samtidig behandling. Videre oppstod forbedringen til tross for lavere bruk av β-agonist under zileuton (2,7 ± 0,4 versus 3,3 ± 0,5 daglige doser under placebo, p < 0,05). Det var også færre astmaforverringer når forsøkspersonene fikk zileuton (en versus fem pasienter som tok placebo). Det har blitt dokumentert i en studie med 401 aspirintolerante personer med astma at zileuton reduserte antall astmaforverringer svært signifikant (39, 40).

figur

Fig. 4. Sammenligning mellom behandlinger av peak expiratory flow rate (PEFR) data; gjennomsnittet for hvert individ over den respektive 6-wk perioden brukes til beregninger av behandlingsmidler. Morgen og kveld pefr verdier var høyere under zileuton behandling (lukket sirkel), tilsvarende 18 (p < 0,001) og 12 (p < 0,01) l/min forskjeller fra placebo (åpen sirkel), henholdsvis.

videre ble bronkial respons på histamin redusert under behandling med zileuton. Gjennomsnittlig skifte i HISTAMIN PD20 etter 6 uker med behandling tilsvarte en doblingsdose på 1,5 (p < 0,5), mens det ikke var noen endring i histaminrespons under placebobehandlingen. Zileuton dempet også aspirinindusert bronkokonstriksjon når den ble testet hos halvparten av forsøkspersonene etter 4 uker med behandling. Dette bekrefter tidligere indikasjoner (5, 13-16) at leukotriener medierer en signifikant komponent i luftveisobstruksjonen fremkalt av aspirin hos aspirinintolerante personer med astma. Hvorvidt 5-lipoxygenasehemming hos personer med astma kan endre luftveisfølsomhet for leukotriener, har tidligere ikke blitt evaluert. Det er teoretisk tenkelig at dette kan oppstå som en respons på reseptornivå til redusert syntese av de endogene agonister. VI fant imidlertid ingen endring i bronkialrespons til LTD4 under behandling med zileuton. Sammen støtter resultatene av aspirinutfordringen og LTD4-utfordringen den spesifikke virkningsmåten av zileuton som en 5-lipoxygenaseinhibitor (41).Siden nasal påføring av leukotriener induserer hevelse i neseslimhinnen (42, 43), ble det antatt at leukotriener kan bidra til kroniske neseproblemer hos denne gruppen av personer med astma. Observasjoner i en tidligere studie av akutt påvirkning av en leukotrienantagonist på aspirinintolerante personer med astma (26) ga omstendighetsstøtte til denne hypotesen. Derfor ble nesefunksjonen vurdert med en visuell analog skala (VAS) før og på den siste dagen i hver behandlingsperiode (Figur 5). DET var en markert reduksjon I VAS score for tap av lukt (p < 0,01) og for rhinorrhea (p < 0.05) mens overbelastning og daglige målinger av topp nasal inspiratorisk strøm viste endringer som ikke oppnådde betydning. Det er mulig at noen av de terapeutiske effektene av zileuton er relatert til hemming AV LTB4 også, SIDEN LTB4 er påvist i nasal skyllevæske etter allergenutfordring (43).

figur

Fig. 5. Nasal symptom score, vurdert på en visuell analog skala, viste en signifikant reduksjon i lukt og rhinorrhea etter 6 wk behandling med zileuton.

Studien støttet således hypotesen om at inhibering av leukotriener kan gi et nytt terapeutisk alternativ i aspirinintolerant astma. Forbedringene som ble observert var spesielt oppmuntrende fordi 5-lipoxygenasehemmeren zileuton ved det anvendte dosenivået bare forårsaket en delvis (36%) hemming av leukotrienbiosyntese, målt som urinutskillelse av leukotrien E4. Videre gir funnet at tilsetning av 5-lipoxygenasehemmeren zileuton forårsaket forbedring utover det som ble gitt ved behandling med glukokortikoider, ytterligere støtte til konseptet om at antileukotriener og glukokortikoider behandler forskjellige deler av luftveisinflammasjonen. Undersøkelser har fastslått at in vivo dannelse av leukotriener, så vel som andre eikosanoider, ikke endres selv ved høye doser inhalerte eller orale glukokortikosteroider(35-37, 44). Dette er også involvert i vår studie, hvor fagene ble kronisk behandlet med glukokortikosteroider, men likevel utskilt LTE4 i urinen. Faktisk var nivåene av URIN LTE4 i det høye konsentrasjonsområdet som tidligere ble observert i andre studier av aspirinintolerante personer med astma (10-12). Studier av aspirintolerante personer med astma tyder også på at tillegg av antileukotriener kan redusere behovet for behandling med høye doser glukokortikosteroider (45), når bivirkninger blir et problem.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.