Dubitinsider

for your information

LEUKOTRIËNEN ALS BEMIDDELAARS VAN een AANHOUDENDE OBSTRUCTIE IN ASPIRINE-INTOLERANTE patiënten MET ASTMA
Sectie:

Wanneer we gemeten urine LTE4 in aspirine-intolerante patiënten met astma, er werd waargenomen dat de baseline productie van LTE4 was significant hoger dan in aspirine-tolerante onderwerpen met astma (10). Verschillende onderzoeken uitgevoerd op dit moment (11, 12, 19) en daaropvolgende studies hebben bevestigd dat aspirine-intolerante personen met astma een verhoogde urinaire excretie van cysteïnyl-leukotriënen hebben (20, 21). Op basis van de gevestigde associatie tussen eosinofielen en aspirine-intolerant astma (22-24) en de aanwijzingen dat circulerende eosinofielen een verhoogde capaciteit hebben om leukotriënen te genereren (25), lijken de bevindingen te passen met de hypothese dat de eosinofielen een belangrijke bron zijn van de basisproductie van leukotriënen.

ter ondersteuning van de indicaties dat, zelfs wanneer niet blootgesteld aan NSAID ‘ s, luchtstroomobstructie bij aspirine-intolerante personen een leukotrieencomponent heeft, werd waargenomen dat een enkele dosis behandeling met de leukotrieenantagonist MK-0679 een onmiddellijke verbetering van de longfunctie veroorzaakte (26). Het effect trad op binnen 30 minuten en was significant verschillend van placebo op alle tijdstippen daarna tot 5 uur, de gemiddelde toename varieerde tussen 11 en 15% (Figuur 3). De gemiddelde maximale verbetering in FEV1 was 18% berekend op basis van het piekeffect bij elk individu. Ter vergelijking: inhalatie van een verneveloplossing van salbutamol (2.500 µg) veroorzaakte een toename van de FEV1 van 22,8% bij dezelfde patiënten, wat betekent dat de respons op deze enkelvoudige dosis van de leukotrieenantagonist ongeveer 80% van de maximale reserve voor bronchodilatatie was. Voor de gehele observatieperiode van 12 uur was er een significante toename van de gemiddelde AUC (gebied onder de FEV1-versus-tijd curve) na toediening van MK-0679 in vergelijking met placebo (18,2 ± 6 en -0,49 ± 7 eenheden, p < 0,05). De verandering in de AUC na toediening van het actieve geneesmiddel (AUCMK-0679 − AUCplacebo) bleek sterk te correleren met de ernst van astma, uitgedrukt als de som van de rangorde van elke patiënt voor FEV1 %pred en astmamedicatie. Er was ook een goede correlatie tussen de bronchusverwijdende respons op het geneesmiddel en de gevoeligheid van elk individu voor aspirine, uitgedrukt als prestudie PD20 voor ASA.

figuur

Fig. 3. Basale longfunctie (FEV1) gecontroleerd bij acht NSAID-intolerante patiënten met astma gedurende 12 uur na inname van de leukotrieenantagonist MK-0679 of placebo. De gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde (SD) procentuele verandering in FEV1 bij baseline (gemiddelde van twee inspanningen) tijdens elke studiedag. Het behandelingsverschil is significant (p ⩽ 0,05) op alle tijdstippen behalve wanneer dit aangewezen is (NS, niet significant, p > 0,05).

met betrekking tot het mechanisme achter de bronchodilatatie veroorzaakt door MK-0679, is het bekend dat dit geneesmiddel, evenals andere nieuwe leukotrieenreceptorantagonisten, specifiek zijn in hun werkingswijze en verstoken zijn van algemene gladde spierverslappende eigenschappen (27-29). Initiële studies met deze leukotrieenantagonisten bij gezonde vrijwilligers (30) of bij proefpersonen met lichte astma (31) toonden geen bewijs van bronchodilatatie. Het vinden van bronchodilatatie bij een groep aspirine-gevoelige personen met astma, verschillend met betrekking tot de ernst van astma (bijv., bereik van FEV1 % pred was 58-99%) en met het beste effect bij de meest ernstig gecompromitteerde proefpersonen, voegt ondersteuning toe aan de hypothese dat de voortdurende vorming van leukotrieen in de luchtwegen een voorwaarde is voor een bronchusverwijdende reactie op geneesmiddelen die de werking of afgifte van leukotriënen blokkeren. Evenzo zijn bronchusverwijdende effecten van antileukotriënen waargenomen in studies bij aspirine-tolerante personen met een verminderde baseline longfunctie (32-34).

interessant is dat het beste effect van MK-0679 werd gezien bij patiënten die relatief hoge doses inhalatiecorticosteroïden kregen toegediend. Algemeen wordt aangenomen dat corticosteroïden de vorming van alle arachidonzuurmetabolieten opheffen. In vitro studies met geïsoleerde humane neutrofielen hebben echter aangetoond dat corticosteroïden over het algemeen de leukotrieenproductie niet remmen (35). Ter ondersteuning van deze observatie leidt behandeling met systemische of geïnhaleerde corticosteroïden niet tot verandering van de urinaire excretie van LTE4 bij baseline (35, 36) of na bronchoprovocatie van allergenen bij astmapatiënten (37). Daarom is één hypothese die momenteel evolueert dat leukotriene antagonisten aan de bestaande behandelingsstrategieën in astma kunnen toevoegen door componenten van de luchtwegontsteking af te breken die door glucocorticosteroïden niet worden beïnvloed.

ten slotte ondersteunt een afgesloten behandelingsonderzoek met de 5-lipoxygenaseremmer zileuton het idee dat leukotriënen inderdaad persisterende luchtwegobstructie en andere symptomen bemiddelen bij aspirine-intolerante personen met astma (38). De studie werd uitgevoerd in samenwerking tussen de groep van ons instituut en E. Nizankowska en A. Szczeklik in Krakau, Polen. Uit elk centrum werden 20 personen met astma, aspirine-intolerantie en karakteristieke chronische nasale symptomen gerekruteerd. De diagnose van aspirine-intolerantie werd gedocumenteerd door eerdere provocaties met orale en / of geïnhaleerde aspirine bij verschillende gelegenheden, maar voor drie gevallen door een ondubbelzinnige geschiedenis met inbegrip van spoedeisende hulp bezoeken na NSAID inname. De meerderheid van de proefpersonen had meer dan 5 jaar aan astma geleden en alle proefpersonen hadden aangetoond dat bronchoconstrictie reversibel was na inhalatie van een β-stimulant. Zileuton (600 mg viermaal daags, oraal) of placebo werd gedurende 6 weken toegediend in een cross-over dubbelblind ontwerp met een wash-outperiode van 4 weken ertussen. Dit was een add-on studie en alle proefpersonen werden gelijktijdig behandeld met hoge doses geïnhaleerd (38 proefpersonen, gemiddelde dosis van 1030 µg budesonide of beclomethason per dag) en/of oraal (14 proefpersonen, 4-25 mg prednisolon per dag) glucocorticosteroïden. Langwerkende β-agonisten, langwerkende antihistaminica of theofylline werden tijdens de gehele studie niet gebruikt. Bij inclusie waren de patiëntmedicatie gedurende ten minste 4 weken onveranderd gebleven.

toen het resultaat van de behandelingsperioden werd geëvalueerd, was het duidelijk dat zileuton zowel acute als chronische verbetering van de longfunctie veroorzaakte. 4 uur na de eerste dosis van de behandeling werd de toename van FEV1 alleen waargenomen op behandelingsdagen met zileuton; het behandelingsverschil was 7,5% (95% BI, 3-12%; p < 0,01) overeenkomend met 0,18 L. de verbetering van de longfunctie bleef behouden gedurende de periode van 6 weken, zoals zowel blijkt uit spirometrieopnamen bij de bezoeken aan de kliniek als uit dagelijkse opnames van de piekstroom thuis (Figuur 4). Aan het einde van de 6 weken was de FEV1 dus verhoogd met 0,14 L tijdens de zileuton–periode en het gemiddelde verschil ten opzichte van placebo was 0,19 L (95% BI, 0,06-0,31 L; p < 0,01). Er was daarentegen geen verbetering tijdens de placeboperiode, wat erop wijst dat de proefpersonen relatief goed onder controle waren door hun gelijktijdige behandeling. Bovendien trad de verbetering op ondanks een lager gebruik van β-agonist tijdens zileuton (2,7 ± 0,4 versus 3,3 ± 0,5 dagelijkse doses tijdens placebo, p < 0,05). Er waren ook minder astma-exacerbaties toen de proefpersonen zileuton kregen (één versus vijf patiënten die placebo kregen). In een onderzoek met 401 aspirine-tolerante personen met astma is aangetoond dat zileuton het aantal astma-exacerbaties aanzienlijk verminderde (39, 40).

figuur

Fig. 4. Vergelijking tussen behandelingen van peak expiratory flow rate (pefr) gegevens; Het gemiddelde voor elke proefpersoon over de respectievelijke 6-wk periode wordt gebruikt voor de berekeningen van behandelmiddelen. Pefr-waarden ’s ochtends en’ s avonds waren hoger tijdens de behandeling met zileuton (gesloten cirkel), overeenkomend met respectievelijk 18 (p < 0,001) en 12 (p < 0,01) l/min verschillen ten opzichte van placebo (open cirkel).

bovendien was de bronchiale respons op histamine verminderd tijdens behandeling met zileuton. De gemiddelde verschuiving in histamine PD20 na de 6-wk behandeling kwam overeen met een 1,5 verdubbeling van de dosis (p < 0,5), terwijl er geen verandering was in histamine responsiviteit tijdens de placebo behandeling. Zileuton verzwakte ook de door aspirine geïnduceerde bronchoconstrictie bij onderzoek bij de helft van de proefpersonen na 4 weken behandeling. Dit bevestigt eerdere indicaties (5, 13-16) dat leukotriënen een belangrijk onderdeel van de door aspirine opgewekte luchtwegobstructie bemiddelen bij aspirine-intolerante personen met astma. Of 5-lipoxygenase-inhibitie bij patiënten met astma de gevoeligheid van de luchtwegen voor leukotriënen kan veranderen, was eerder niet onderzocht. Theoretisch is het denkbaar dat dit kan optreden als een reactie op receptorniveau op een verminderde synthese van de endogene agonisten. We vonden echter geen verandering in bronchiale respons op LTD4 tijdens de behandeling met zileuton. Samen ondersteunen de resultaten van de aspirine challenge en de LTD4 challenge het specifieke werkingsmechanisme van zileuton als 5-lipoxygenaseremmer (41).

aangezien nasale toediening van leukotriënen zwelling van het neusslijmvlies induceert (42, 43), werd verondersteld dat leukotriënen kunnen bijdragen aan de chronische nasale problemen in deze groep personen met astma. Observaties tijdens een eerder onderzoek naar de acute invloed van een leukotrieenantagonist op aspirine-intolerante personen met astma (26) leverden een indirect bewijs voor deze hypothese. Daarom werd de nasale functie beoordeeld aan de hand van een visuele analoge schaal (vas) voor en op de laatste dag van elke behandelingsperiode (Figuur 5). Er was een duidelijke afname in de VAS-scores voor reukverlies (p < 0,01) en voor rinorroe (p < 0.05) terwijl congestie en dagelijkse metingen van de piek nasale inspiratoire stroom veranderingen vertoonden die niet significant werden. Het is mogelijk dat sommige van de therapeutische effecten van zileuton ook betrekking hebben op remming van LTB4, aangezien LTB4 is gedetecteerd in nasale lavage vloeistof na allergeenuitdaging (43).

figuur

Fig. 5. Nasale symptoomscores, beoordeeld op een visuele analoge schaal, toonden een significante vermindering van het verlies van geur en rinorroe na 6 weken behandeling met zileuton.

daarom ondersteunde de studie de hypothese dat remming van leukotriënen een nieuw therapeutisch alternatief kan bieden bij aspirine-intolerant astma. De waargenomen verbeteringen waren bijzonder bemoedigend omdat de 5-lipoxygenaseremmer zileuton bij het gebruikte dosisniveau slechts een gedeeltelijke (36%) remming van leukotrieen biosynthese veroorzaakte, gemeten als urinaire excretie van leukotrieen E4. Bovendien ondersteunt de bevinding dat de toevoeging van de 5-lipoxygenaseremmer zileuton een verbetering veroorzaakte die verder ging dan de behandeling met glucocorticoïden, het concept dat antileukotriënen en glucocorticoïden verschillende delen van de luchtwegontsteking behandelen. Uit onderzoek is gebleken dat de in vivo vorming van leukotriënen, evenals die van andere eicosanoïden, zelfs niet veranderd wordt door hoge doses geïnhaleerde of orale glucocorticosteroïden (35-37, 44). Dit is ook betrokken bij onze studie, waar de proefpersonen chronisch werden behandeld met glucocorticosteroïden, maar niettemin lte4 in de urine werden uitgescheiden. In feite lagen de urinespiegels van lte4 in het bereik van hoge concentraties dat eerder werd waargenomen in andere studies met aspirine – intolerante personen met astma (10-12). De Studies van aspirine-tolerante onderwerpen met astma suggereren ook dat de toevoeging van antileukotrienes de behoefte aan behandeling met hoge dosissen glucocorticosteroïden (45) kan verminderen, wanneer de bijwerkingen een kwestie worden.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.