Dubitinsider

for your information

LEUKOTRIENES AS MEDIATORS OF uporczywe niedrożność dróg oddechowych u osób z nietolerancją aspiryny z astmą
sekcja:

Kiedy mierzyliśmy lte4 moczu u osób z nietolerancją aspiryny z astmą, zaobserwowano, że wyjściowa produkcja LTE4 u osób z lte4 był znacząco wyższy niż u pacjentów z astmą tolerujących aspirynę (10). Kilka badań przeprowadzonych w tym szczególnym czasie (11, 12, 19) i kolejne badania potwierdziły, że osoby z nietolerancją aspiryny z astmą zwiększają wydalanie cysteinylo-leukotrienów z moczem (20, 21). Na podstawie ugruntowanego związku między eozynofilami a astmą nietolerującą aspiryny (22-24) oraz wskazań, że krążące eozynofile mają zwiększoną zdolność do wytwarzania leukotrienów (25), ustalenia wydają się pasować do hipotezy, że eozynofile są jednym z głównych źródeł wyjściowej produkcji leukotrienów.

na poparcie wskazań, że nawet gdy nie jest narażony na NLPZ, niedrożność przepływu powietrza u osób z nietolerancją aspiryny ma składnik leukotrienowy, zaobserwowano, że pojedyncza dawka leczenia antagonistą leukotrienu MK-0679 powodowała szybką poprawę czynności płuc (26). Efekt ten występował w ciągu 30 minut i był znacząco różny od placebo w każdym punkcie czasowym po okresie do 5 godzin, średni wzrost wahał się między 11 a 15% (rycina 3). Średnia maksymalna poprawa FEV1 wynosiła 18% obliczona na podstawie maksymalnego efektu u każdej osoby. Dla porównania, wdychanie rozpylonego roztworu salbutamolu (2500 µg) spowodowało wzrost FEV1 o 22,8% u tych samych pacjentów, co oznacza, że odpowiedź na tę pojedynczą dawkę antagonisty leukotrienu wynosiła około 80% maksymalnej rezerwy na rozszerzenie oskrzeli. Przez cały 12-godzinny okres obserwacji po podaniu MK-0679 zaobserwowano znaczące zwiększenie średniej wartości AUC (pole pod krzywą FEV1 w porównaniu z czasem) w porównaniu z placebo (18, 2 ± 6 i -0, 49 ± 7 jednostek, p < 0, 05). Stwierdzono, że zmiana AUC po aktywnym podaniu leku (AUCMK-0679 − AUCplacebo) silnie koreluje z ciężkością astmy wyrażoną jako suma oceny każdego pacjenta w kolejności rang dla FEV1 %pred i leków na astmę. Istniała również dobra korelacja między odpowiedzią rozszerzającą oskrzela na lek a wrażliwością każdej osoby na aspirynę, wyrażoną jako prestudy PD20 dla ASA.

rysunek

rys. 3. Podstawowa czynność płuc (FEV1) monitorowana u ośmiu pacjentów z nietolerancją NLPZ i astmą przez 12 godzin po przyjęciu antagonisty leukotrienu MK-0679 lub placebo. Dane są wyrażone jako średnia (SD) procentowa zmiana wartości wyjściowej FEV1 (średnia dwóch wysiłków) w ciągu każdego dnia badania. Różnica w leczeniu jest znacząca (p ⩽ 0,05) we wszystkich punktach czasowych, z wyjątkiem przypadków wskazań (NS, nieswoiste, p > 0,05).

Jeśli chodzi o mechanizm rozszerzenia oskrzeli wytwarzanego przez MK-0679, wiadomo, że ten lek, jak również inni nowi antagoniści receptora leukotrienowego, są specyficzni pod względem sposobu działania i pozbawione ogólnych właściwości zwiotczających mięśnie gładkie (27-29). Wstępne badania z tymi antagonistami leukotrienu u zdrowych ochotników (30) lub u osób z łagodną astmą (31) nie wykazały objawów rozszerzania oskrzeli. Stwierdzenie poszerzenia oskrzeli u grupy osób wrażliwych na aspirynę z astmą, różniących się nasileniem astmy (np., zakres FEV1 % pred wynosił 58-99%) i z najlepszym skutkiem u osób z najcięższym upośledzeniem, dodaje poparcie dla hipotezy, że ciągłe tworzenie leukotrienów w drogach oddechowych jest warunkiem wstępnym odpowiedzi rozszerzającej oskrzela na leki blokujące działanie lub uwalnianie leukotrienów. Podobnie, działanie antyleukotrienów rozszerzające oskrzela obserwowano w badaniach u pacjentów tolerujących aspirynę z zaburzoną początkową czynnością płuc (32-34).

Co ciekawe, najlepszy efekt MK-0679 zaobserwowano u tych pacjentów, którzy otrzymywali stosunkowo duże dawki kortykosteroidów wziewnych. Powszechnie uważa się, że kortykosteroidy znoszą tworzenie się wszystkich metabolitów kwasu arachidonowego. Jednakże badania in vitro na izolowanych ludzkich neutrofilach wykazały, że kortykosteroidy na ogół nie hamują wytwarzania leukotrienów (35). Na poparcie tej obserwacji, leczenie kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie nie zmienia wydalania LTE4 z moczem zarówno na początku badania (35, 36), jak i po wywołaniu oskrzeli przez alergeny u pacjentów z astmą (37). W związku z tym, jedna z hipotez, która obecnie się rozwija, jest taka, że antagoniści leukotrienu mogą dodać do istniejących strategii leczenia astmy poprzez stępienie składników stanu zapalnego dróg oddechowych, na które nie mają wpływu glikokortykosteroidy.

wreszcie, zakończone badanie leczenia inhibitorem 5-lipoksygenazy zileutonem potwierdza pogląd, że leukotrieny rzeczywiście pośredniczą w uporczywej niedrożności dróg oddechowych i innych objawach u osób z nietolerancją aspiryny z astmą (38). Badanie zostało przeprowadzone we współpracy grupy z naszego instytutu z E. Niżankowską i A. Szczeklik w Krakowie. Z każdego ośrodka rekrutowano 20 pacjentów z astmą, nietolerancją aspiryny i charakterystycznymi przewlekłymi objawami nosa. Rozpoznanie nietolerancji aspiryny zostało udokumentowane przez wcześniejsze prowokacje z doustną i / lub wziewną aspiryną w kilku przypadkach, ale w trzech przypadkach przez jednoznaczną historię, w tym wizyty na pogotowiu po spożyciu NLPZ. Większość pacjentów cierpiała na astmę od ponad 5 lat, a u wszystkich pacjentów wykazano odwracalność skurczu oskrzeli po inhalacji β-stymulantem. Zileuton (600 mg cztery razy na dobę, doustnie) lub placebo podawano przez 6 wk w podwójnie ślepej próbie krzyżowej z okresem wymywania 4 WK pomiędzy. Było to badanie uzupełniające i wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie Wysokie dawki wziewnych (38 pacjentów, średnia dawka 1030 µg budezonidu lub beklometazonu na dobę) i (lub) doustne (14 pacjentów, 4-25 mg prednizolonu na dobę) glikokortykosteroidów. W całym badaniu nie stosowano długo działających β-agonistów, długo działających leków przeciwhistaminowych ani teofiliny. W momencie włączenia leki dla pacjentów pozostały niezmienione przez co najmniej 4 wk.

Kiedy oceniano wyniki okresów leczenia, było oczywiste, że zileuton powodował zarówno ostrą, jak i przewlekłą poprawę czynności płuc. Po 4 godzinach od podania pierwszej dawki leczenia wzrost FEV1 obserwowano tylko w dniach leczenia zileutonem; różnica w leczeniu wynosiła 7,5% (95% CI, 3-12%; p < 0,01), co odpowiada 0,18 L. poprawa czynności płuc utrzymywała się przez okres 6 wk, co pokazano zarówno na podstawie zapisów spirometrycznych podczas wizyt w klinice, jak i na podstawie dziennych zapisów maksymalnego przepływu w domu (ryc. 4). Tak więc pod koniec 6 wk wartość FEV1 zwiększyła się o 0,14 L w okresie zileutonu, a średnia różnica w porównaniu z placebo wynosiła 0,19 L (95% CI, 0,06–0,31 L; p < 0,01). W przeciwieństwie do tego, nie stwierdzono poprawy w okresie stosowania placebo, co sugeruje, że pacjenci byli stosunkowo dobrze kontrolowani przez jednoczesne leczenie. Ponadto, poprawa wystąpiła pomimo mniejszego stosowania β-agonisty podczas stosowania zileutonu (2, 7 ± 0, 4 w porównaniu z 3, 3 ± 0, 5 dawkami dobowymi podczas stosowania placebo, p < 0, 05). Zaostrzeń astmy było również mniej, gdy pacjenci otrzymywali zileuton (jeden w porównaniu z pięcioma pacjentami przyjmującymi placebo). Udokumentowano w badaniu obejmującym 401 pacjentów z astmą tolerujących aspirynę, że zileuton znacznie zmniejszył liczbę zaostrzeń astmy (39, 40).

rysunek

rys. 4. Porównanie danych dotyczących maksymalnego natężenia przepływu wydechowego (Peak expiratory flow rate, PEFR); średnia dla każdego pacjenta w odpowiednim okresie 6-wk jest stosowana do obliczeń środków leczenia. Poranne i wieczorne wartości PEFR były wyższe podczas leczenia zileutonem (zamknięty krąg), co odpowiadało odpowiednio 18 (p < 0,001) i 12 (p < 0,01) różnic L/min w porównaniu z placebo (otwarty krąg).

ponadto, reakcja oskrzeli na histaminę była zmniejszona podczas leczenia zileutonem. Średnia zmiana stężenia histaminy PD20 po leczeniu 6-wk odpowiadała podwojonej dawce o 1,5 (p < 0,5), podczas gdy nie stwierdzono zmian w odpowiedzi na histaminę podczas leczenia placebo. Zileuton również atenuował skurcz oskrzeli wywołany przez aspirynę, gdy testowano go u połowy pacjentów po 4 tygodniach leczenia. Potwierdza to wcześniejsze wskazania (5, 13-16), że leukotrieny pośredniczą w istotnym składniku niedrożności dróg oddechowych wywołanej przez aspirynę u osób z astmą z nietolerancją aspiryny. Nie oceniano wcześniej, czy hamowanie 5-lipoksygenazy u osób z astmą może zmieniać wrażliwość dróg oddechowych na leukotrieny. Teoretycznie jest możliwe, że może to nastąpić jako reakcja na poziomie receptora na zmniejszoną syntezę endogennych agonistów. Nie stwierdzono jednak zmiany reakcji oskrzeli na LTD4 podczas leczenia zileutonem. Łącznie wyniki wyzwania aspirin challenge i wyzwania LTD4 wspierają specyficzny sposób działania zileutonu jako inhibitora 5-lipoksygenazy (41).

ponieważ podanie leukotrienów do nosa powoduje obrzęk błony śluzowej nosa (42, 43), postawiono hipotezę, że leukotrieny mogą przyczyniać się do przewlekłych problemów z nosem w tej grupie osób z astmą. Obserwacje podczas poprzedniego badania ostrego wpływu antagonisty leukotrienu na osoby z nietolerancją aspiryny z astmą (26) dostarczyły poszlaków na poparcie tej hipotezy. Dlatego czynność nosa oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej (vas) przed i w ostatnim dniu każdego okresu leczenia (rycina 5). Stwierdzono znaczne zmniejszenie liczby punktów VAS w przypadku utraty węchu (p < 0,01) i wycieku z nosa (p < 0.05) natomiast zatory i codzienne pomiary szczytowego przepływu wdechowego nosa wykazały zmiany, które nie osiągnęły znaczenia. Możliwe jest, że niektóre efekty terapeutyczne zileutonu odnoszą się również do hamowania LTB4, ponieważ LTB4 wykryto w płynie do płukania nosa po prowokacji alergenem (43).

rysunek

rys. 5. Ocena objawów nosowych, oceniana na wizualnej skali analogowej, wykazała znaczne zmniejszenie utraty węchu i wycieku z nosa po 6 wk leczenia zileutonem.

w związku z tym badanie potwierdziło hipotezę, że hamowanie leukotrienów może stanowić nową alternatywę terapeutyczną w astmie z nietolerancją aspiryny. Zaobserwowana poprawa była szczególnie zachęcająca, ponieważ inhibitor 5-lipoksygenazy zileuton w zastosowanej dawce powodował jedynie częściowe (36%) zahamowanie biosyntezy leukotrienu, mierzone jako wydalanie leukotrienu E4 z moczem. Ponadto stwierdzenie, że dodanie inhibitora 5-lipoksygenazy zileuton spowodowało poprawę w porównaniu z leczeniem glikokortykosteroidami, stanowi dalsze poparcie dla koncepcji, że antyleukotrieny i glikokortykosteroidy leczą różne części stanu zapalnego dróg oddechowych. Badania wykazały, że In vivo tworzenie leukotrienów, jak również innych eikozanoidów, nie jest zmieniane nawet przez Wysokie dawki wziewnych lub doustnych glikokortykosteroidów (35-37, 44). Jest to również związane z naszym badaniem, w którym pacjenci byli chronicznie leczeni glikokortykosteroidami, ale mimo to wydalani z moczem LTE4. W rzeczywistości poziomy lte4 w moczu mieściły się w wysokim zakresie stężeń obserwowanym wcześniej w innych badaniach u osób z nietolerancją aspiryny z astmą (10-12). Badania osób tolerujących aspirynę z astmą sugerują również, że dodanie antyleukotrienów może zmniejszyć potrzebę leczenia wysokimi dawkami glikokortykosteroidów (45), gdy działania niepożądane stają się problemem.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.