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LEUCOTRIENOS COMO MEDIADORES DE PERSISTENTE OBSTRUÇÃO das vias aéreas NA ASPIRINA INTOLERANTES INDIVÍDUOS COM ASMA
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Quando medimos urinário LTE4 no aspirina intolerantes indivíduos com asma, observou-se que a linha de base de produção de LTE4 foi significativamente maior do que a aspirina, tolerante indivíduos com asma (10). Várias investigações realizadas neste momento específico (11, 12, 19) e estudos subsequentes confirmaram que indivíduos com asma intolerantes à aspirina aumentaram a excreção urinária de cisteinil-leucotrienos (20, 21). Com base na associação bem estabelecida entre os eosinófilos e a asma intolerante à aspirina (22-24), e nas indicações de que os eosinófilos circulantes têm uma capacidade aumentada para gerar leucotrienos (25), os resultados parecem encaixar-se na hipótese de que os eosinófilos são uma das principais fontes da produção inicial de Leucotrienos.

em apoio das indicações de que mesmo quando não exposto a AINEs, obstrução do fluxo de ar em indivíduos intolerantes à aspirina tem um componente leucotrieno, observou-se que uma dose única de tratamento com o antagonista leucotrieno MK-0679 induziu uma melhoria imediata da função pulmonar (26). O efeito ocorreu num período de 30 minutos e foi significativamente diferente do placebo em todos os pontos temporais a partir daí até 5 h, variando o aumento médio entre 11 e 15% (Figura 3). A melhoria máxima média no VEF1 foi de 18% calculada a partir do efeito máximo em cada indivíduo. Para comparação, a inalação de uma solução nebulizada de salbutamol (2, 500 µg) produziu um aumento de 22, 8% no VEF1 nos mesmos doentes, o que significa que a resposta a esta dose única do antagonista do leucotrieno foi de cerca de 80% da reserva máxima para a broncodilatação. Para todo 12-h período de observação, houve um aumento significativo na média da AUC (área sob a VEF1-contra-curva de tempo) depois de MK-0679 administração em comparação com o placebo (18.2 ± 6 e -0.49 ± 7 unidades, p < 0.05). Verificou-se que a alteração na AUC após a administração activa de medicamentos (AUCMK − 0679-AUCplacebo) se correlacionou fortemente com a gravidade da asma, expressa como a soma da classificação de cada indivíduo para o VEF1 %préd e medicação para a asma. Houve também uma boa correlação entre a resposta broncodilatadora ao medicamento e a sensibilidade de cada indivíduo à aspirina, expressa como prestudy PD20 para ASA.

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Fig. 3. Função pulmonar Basal (VEF1) monitorizada em oito doentes AINEs intolerantes à asma durante 12 horas após a ingestão do antagonista do leucotrieno MK-0679 ou placebo. Os dados são expressos como alteração percentual média (DP) no VEF1 basal (média de dois esforços) durante cada dia de estudo. A diferença de tratamento é significativa (p ⩽5) em todos os pontos temporais, exceto quando indicado (NS, não significativo, p > 0,05).

sobre o mecanismo por trás a broncodilatação produzida pela MK-0679, sabe-se que esta droga, bem como outros novos antagonistas de receptores de leucotrienos, são específicas em seu modo de ação e desprovido de geral suave, relaxante muscular propriedades (27-29). Os estudos iniciais com estes antagonistas do leucotrieno em voluntários saudáveis (30) ou em indivíduos com asma ligeira (31) não demonstraram evidência de broncodilatação. O achado de broncodilatação em um grupo de indivíduos sensíveis à aspirina com asma, diferindo no que diz respeito à gravidade da asma (ex., o intervalo de FEV1 %pred foi 58-99%) e com melhor efeito nos indivíduos mais gravemente comprometidos, adiciona suporte à hipótese de que a formação contínua de leucotrieno nas vias aéreas é um pré-requisito para uma resposta broncodilatadora a medicamentos que bloqueiam a ação ou libertação de Leucotrienos. Da mesma forma, foram observados efeitos broncodilatadores dos anti-acotrienos em estudos de indivíduos tolerantes à aspirina com função pulmonar inicial comprometida (32-34).curiosamente, o melhor efeito do MK-0679 foi observado nos doentes que foram mantidos em doses relativamente elevadas de corticosteróides inalados. Acredita-se que os corticosteróides AB-rogam a formação de todos os metabolitos do ácido araquidónico. Contudo, estudos in vitro de neutrófilos humanos isolados demonstraram que os corticosteróides geralmente não inibem a produção de leucotrieno (35). Em apoio desta observação, o tratamento com corticosteróides sistémicos ou inalados não altera a excreção urinária de LTE4 quer no início (35, 36) quer após broncoprovocação alérgica em doentes com asma (37). Portanto, uma hipótese que está atualmente em evolução é que os antagonistas do leucotrieno podem adicionar às estratégias de tratamento existentes na asma por obstruir Componentes da inflamação das vias aéreas que não são afetados pelos glucocorticosteróides.por último, um ensaio de tratamento concluído com o zileuton inibidor da 5-lipoxigenase apoia a noção de que os leucotrienos mediam efectivamente obstrução persistente das vias aéreas e outros sintomas em indivíduos com asma intolerantes à aspirina (38). O estudo foi realizado em colaboração entre o grupo no nosso instituto e E. Nizankowska e A. Szczeklik em Cracóvia, Polónia. Em cada centro, foram recrutados 20 indivíduos com asma, intolerância à aspirina e sintomas nasais crônicos característicos. O diagnóstico de intolerância à aspirina foi documentado por provocações anteriores com aspirina oral e/ou inalada em várias ocasiões, mas para três casos por uma história inequívoca, incluindo visitas às urgências após a ingestão de AINE. A maioria dos indivíduos sofria de asma há mais de 5 anos e todos os indivíduos demonstraram reversibilidade da broncoconstrição após inalação de um estimulante beta. Zileuton (600 mg quatro vezes por dia, por via oral) ou placebo foi administrado para 6 wk num esquema de dupla ocultação cruzado com um período de washout de 4 wk no intervalo. Este foi um estudo adicional e todos os indivíduos estavam a receber tratamento concomitante com doses elevadas de glucocorticosteróides inalados (38 indivíduos, dose média de 1.030 µg de budesonido ou beclometasona por dia) e/ou orais (14 indivíduos, 4-25 mg de prednisolona por dia). Durante todo o estudo não foram utilizados agonistas beta de longa duração, anti-histamínicos de longa duração ou teofilina. Na inclusão, os medicamentos dos pacientes tinham permanecido inalterados por pelo menos 4 wk.quando o resultado dos períodos de tratamento foi avaliado, foi evidente que o zileuton causou melhoria aguda e crónica da função pulmonar. Às 4 h após a administração da primeira dose do tratamento, o aumento do VEF1 foi visto apenas em zileuton dias de tratamento; o tratamento de diferença foi de 7,5% (IC 95%, de 3 a 12%; p < 0.01) correspondente 0,18 L. A melhoria da função pulmonar foi mantida a 6 wk período, como mostrado tanto por meio da espirometria gravações na clínica de visitas, e pelo diário de pico de fluxo gravações em casa (Figura 4). Assim, no final dos 6 wk, VEF1 aumentou de 0,14 L durante o zileuton período e a diferença média em comparação com o placebo foi 0.19 L (IC 95%, 0.06–0.31 L; p < 0.01). Em contraste, não houve melhoria durante o período de placebo, sugerindo que os indivíduos estavam relativamente bem controlados pelo seu tratamento concomitante. Além disso, a melhora ocorreu, apesar do menor uso de β-agonista durante zileuton (2.7 ± 0.4 versus 3.3 ± 0.5 doses diárias durante placebo, p < 0.05). Houve também menos exacerbações asmáticas quando os indivíduos estavam a receber zileuton (um versus cinco doentes a tomar placebo). Foi documentado num ensaio que incluiu 401 indivíduos tolerantes à aspirina com asma que o zileuton reduziu significativamente o número de exacerbações asmáticas (39, 40).

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Fig. 4. Comparação entre os tratamentos dos dados do caudal expiratório de pico (PEFR); a média para cada indivíduo durante o respectivo período de 6 wk é utilizada para o cálculo dos meios de tratamento. De manhã e à noite PEFR valores foram maiores durante o zileuton tratamento (círculo fechado), correspondente a 18 (p < 0,001) e 12 (p < 0.01) L/min diferenças em relação ao placebo (círculo aberto), respectivamente.além disso, a resposta brônquica à histamina foi reduzida durante o tratamento com zileuton. O desvio médio na PD20 da histamina após o tratamento com 6-wk correspondeu a uma dose de 1, 5 doses (p < 0, 5), enquanto que não houve alteração na resposta à histamina durante o tratamento com placebo. O Zileuton também atenuou a broncoconstrição induzida pela aspirina quando testado em metade dos indivíduos após 4 semanas de tratamento. Isto confirma indicações anteriores (5, 13-16) de que os leucotrienos mediam um componente significativo da obstrução das vias aéreas evocada pela aspirina em indivíduos com asma intolerantes à aspirina. Não foi previamente avaliado se a inibição da 5-lipoxigenase em indivíduos com asma pode alterar a sensibilidade das vias aéreas aos leucotrienos. Teoricamente, é concebível que isto possa ocorrer como Resposta ao nível do receptor à síntese reduzida dos agonistas endógenos. No entanto, não foi detectada alteração na resposta brônquica ao LTD4 durante o tratamento com zileuton. Juntos, os resultados do desafio da aspirina e do Desafio LTD4 suportam o modo específico de ação do zileuton como um inibidor da 5-lipoxigenase (41).uma vez que a aplicação nasal de Leucotrienos induz o inchaço da mucosa nasal (42, 43), foi colocada a hipótese de que os leucotrienos podem contribuir para os problemas nasais crônicos neste grupo de indivíduos com asma. Observações durante um estudo anterior da influência aguda de um antagonista leucotrieno em indivíduos com asma intolerantes à aspirina (26) forneceram suporte circunstancial para esta hipótese. Portanto, a função nasal foi avaliada por uma escala analógica visual (SAV) antes e no último dia de cada período de tratamento (Figura 5). Houve uma redução acentuada nas pontuações do SAV para perda de olfacto (p < 0.01) e para rinorreia (p < 0.05) considerando que a congestão e as medições diárias do Pico do fluxo inspiratório nasal mostraram alterações que não atingiram significância. É possível que alguns dos efeitos terapêuticos do zileuton também estejam relacionados com a inibição do LTB4, uma vez que o LTB4 foi detectado no fluido de lavagem nasal após provocação de alergénios (43).

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Fig. 5. As pontuações dos sintomas nasais, avaliadas numa escala analógica visual, mostraram uma redução significativa na perda de olfacto e rinorreia após 6 wk de tratamento com zileuton.assim, o estudo apoiou a hipótese de que a inibição dos leucotrienos pode fornecer uma nova alternativa terapêutica na asma intolerante à aspirina. As melhorias observadas foram particularmente encorajadoras porque o zileuton inibidor da 5-lipoxigenase na dose utilizada causou apenas uma inibição parcial (36%) da biossíntese do leucotrieno, medida como excreção urinária do leucotrieno E4. Além disso, o facto de a adição do zileuton inibidor da 5-lipoxigenase ter causado uma melhoria superior à proporcionada pelo tratamento com glucocorticóides reforça ainda mais o conceito de que os antileucotrienos e os glucocorticóides tratam diferentes partes da inflamação das vias aéreas. Investigações demonstraram que a formação in vivo de Leucotrienos, bem como de outros eicosanóides, não é alterada mesmo por doses elevadas de glucocorticóides inalados ou orais (35-37, 44). Isto também está implicado no nosso estudo, onde os indivíduos foram tratados cronicamente com glucocorticosteróides, mas mesmo assim excretados LTE4 na urina. De facto, os níveis de ITE4 urinário situaram – se no intervalo de concentrações elevado anteriormente observado noutros estudos de indivíduos com asma intolerantes à aspirina (10-12). Estudos de indivíduos tolerantes à aspirina com asma também sugerem que a adição de anti-glucotrienos pode reduzir a necessidade de tratamento com doses elevadas de glucocorticosteróides (45), quando os efeitos secundários se tornam um problema.

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