Dubitinsider

for your information

leucotrienele ca mediatori ai obstrucției persistente a căilor respiratorii la subiecții cu intoleranță la aspirină cu astm
secțiune:

când am măsurat LTE4 urinar la subiecții cu intoleranță la aspirină cu astm, s-a observat că lte4 a fost semnificativ mai mare decât la subiecții toleranți la aspirină cu astm (10). Mai multe investigații efectuate în acest moment (11, 12, 19) și studii ulterioare au confirmat că subiecții intoleranți la aspirină cu astm bronșic au crescut excreția urinară a cisteinil-leucotrienelor (20, 21). Pe baza asocierii bine stabilite între eozinofile și astmul intolerant la aspirină (22-24) și a indicațiilor că eozinofilele circulante au o capacitate sporită de a genera leucotriene (25), constatările par să se potrivească cu ipoteza că eozinofilele sunt o sursă majoră a producției inițiale de leucotriene.

în sprijinul indicațiilor că, chiar și atunci când nu este expus la AINS, obstrucția fluxului de aer la subiecții intoleranți la aspirină are o componentă leucotrienică, s-a observat că o singură doză de tratament cu antagonistul leucotrienelor MK-0679 a indus o îmbunătățire promptă a funcției pulmonare (26). Efectul a apărut în decurs de 30 de minute și a fost semnificativ diferit de placebo în orice moment ulterior până la 5 ore, Creșterea medie variind între 11 și 15% (Figura 3). Îmbunătățirea maximă medie a FEV1 a fost de 18% calculată din efectul maxim la fiecare individ. Pentru comparație, inhalarea unei soluții nebulizate de salbutamol (2.500 hectogg) a produs o creștere de 22,8% a FEV1 la aceiași pacienți, ceea ce înseamnă că răspunsul la această doză unică de antagonist al leucotrienei a fost de aproximativ 80% din rezerva maximă pentru bronhodilatație. Pentru întreaga perioadă de observație de 12 ore s-a înregistrat o creștere semnificativă a ASC medie (aria de sub curba FEV1 versus timp) după administrarea MK-0679 comparativ cu placebo (18,2 unități 6 și -0,49 unități 7, p < 0,05). Modificarea ASC după administrarea activă a medicamentului (AUCMK-0679 − AUCplacebo) s-a constatat că se corelează puternic cu severitatea astmului exprimat ca suma scorului de ordine al fiecărui subiect pentru FEV1 %pred și medicamente pentru astm. A existat, de asemenea, o corelație bună între răspunsul bronhodilatator la medicament și sensibilitatea fiecărui individ la aspirină, exprimată ca prestudy PD20 pentru ASA.

figura

Fig. 3. Funcția pulmonară bazală (FEV1) monitorizată la opt pacienți cu intoleranță la AINS cu astm bronșic timp de 12 ore după ingestia antagonistului leucotrienic MK-0679 sau placebo. Datele sunt exprimate ca modificare procentuală medie (DS) a FEV1 inițial (media a două eforturi) în timpul fiecărei zile de studiu. Diferența de tratament este semnificativă (p 0,05) în toate momentele de timp, cu excepția cazului în care este indicat (NS, nesemnificativ, p > 0,05).

În ceea ce privește mecanismul din spatele bronhodilatației produse de MK-0679, se știe că acest medicament, precum și alți antagoniști ai receptorilor de leucotriene noi, sunt specifici în modul lor de acțiune și lipsiți de proprietăți generale de relaxare a mușchilor netezi (27-29). Studiile inițiale cu acești antagoniști ai leucotrienei la voluntari sănătoși (30) sau la subiecți cu astm bronșic ușor (31) nu au evidențiat semne de bronhodilatație. Constatarea bronhodilatației la un grup de subiecți sensibili la aspirină cu astm bronșic, care diferă în ceea ce privește severitatea astmului (de ex., gama de FEV1 %pred a fost de 58-99%) și cu cel mai bun efect la subiecții cei mai grav compromiși, adaugă sprijin ipotezei că formarea leucotrienelor în curs de desfășurare în căile respiratorii este o condiție prealabilă pentru un răspuns bronhodilatator la medicamente care blochează acțiunea sau eliberarea leucotrienelor. De asemenea, efectele bronhodilatatoare ale antileukotrienelor au fost observate în studiile la subiecți toleranți la aspirină cu funcție pulmonară inițială compromisă (32-34).interesant, cel mai bun efect al MK-0679 a fost observat la acei pacienți care au fost ținuți pe doze relativ mari de corticosteroizi inhalatori. Se crede că corticosteroizii abrogă formarea tuturor metaboliților acidului arahidonic. Cu toate acestea, studiile in vitro asupra neutrofilelor umane izolate au arătat că, în general, corticosteroizii nu inhibă producția de leucotriene (35). În sprijinul acestei observații, tratamentul cu corticosteroizi sistemici sau inhalatori nu modifică excreția urinară a LTE4 nici la momentul inițial (35, 36), nici după bronhoprovocarea alergenului la pacienții cu astm bronșic (37). Prin urmare, o ipoteză care evoluează în prezent este că antagoniștii leucotrienelor se pot adăuga la strategiile de tratament existente în astm prin tocirea componentelor inflamației căilor respiratorii care nu sunt afectate de glucocorticosteroizi.

în cele din urmă, un studiu de tratament încheiat cu inhibitorul 5-lipoxigenazei zileuton susține ideea că leucotrienele mediază într-adevăr obstrucția persistentă a căilor respiratorii și alte simptome la subiecții intoleranți la aspirină cu astm (38). Studiul a fost realizat în colaborare între grupul de la institutul nostru și E. Nizankowska și A. Szczeklik în Krak, Polonia. Din fiecare centru, au fost recrutați 20 de subiecți cu astm, intoleranță la aspirină și simptome nazale cronice caracteristice. Diagnosticul intoleranței la aspirină a fost documentat de provocări anterioare cu aspirină orală și/sau inhalată în mai multe rânduri, dar pentru trei cazuri printr-un istoric neechivoc, inclusiv vizite în camera de urgență după ingestia de AINS. Majoritatea subiecților suferiseră de astm de mai mult de 5 ani și toți subiecții au demonstrat reversibilitatea bronhoconstricției după inhalarea unui stimulant cu un număr de Centauri. Zileuton (600 mg de patru ori pe zi, oral) sau placebo a fost administrat timp de 6 săptămâni într-un design dublu-orb încrucișat, cu o perioadă de spălare de 4 săptămâni între ele. Acesta a fost un studiu adjuvant și tuturor subiecților li s-a administrat tratament concomitent cu doze mari de glucocorticosteroizi inhalatori (38 subiecți, doză medie de 1030 unqq de budesonidă sau beclometazonă zilnic) și/sau pe cale orală (14 subiecți, 4-25 mg prednisolon zilnic). Pe tot parcursul studiului nu s-au utilizat agoniști cu acțiune de lungă durată, antihistaminice cu acțiune de lungă durată sau teofilină. La includere, medicamentele pacienților au rămas neschimbate timp de cel puțin 4 săptămâni.

când a fost evaluat rezultatul perioadelor de tratament, a fost evident că zileuton a determinat atât îmbunătățirea acută, cât și cronică a funcției pulmonare. La 4 ore după prima doză de tratament, creșterea FEV1 a fost observată numai în zilele de tratament cu zileuton; diferența de tratament a fost de 7,5% (IÎ 95%, 3-12%; p < 0,01), corespunzând la 0,18 L. îmbunătățirea funcției pulmonare a fost menținută pe parcursul perioadei de 6 săptămâni, așa cum se arată atât prin înregistrările spirometrice la vizitele clinice, cât și prin înregistrările zilnice ale fluxului maxim la domiciliu (Figura 4). Astfel, la sfârșitul perioadei de 6 săptămâni, FEV1 a crescut cu 0,14 L în timpul perioadei zileuton, iar diferența medie comparativ cu placebo a fost de 0,19 L (IÎ 95%, 0,06–0,31 L; p < 0,01). În schimb, nu a existat nicio îmbunătățire în timpul perioadei placebo, sugerând că subiecții au fost relativ bine controlați prin tratamentul concomitent. Mai mult, ameliorarea s-a produs în ciuda utilizării mai scăzute a agonistului de la Seca în timpul zileutonului (2, 7 seca 0, 4 față de 3, 3 seca 0, 5 doze zilnice în timpul tratamentului cu placebo, p < 0, 05). De asemenea, au existat mai puține exacerbări ale astmului atunci când subiecții primeau zileuton (unul față de cinci pacienți care luau placebo). A fost documentat într-un studiu care a inclus 401 subiecți toleranți la aspirină cu astm că zileuton a redus semnificativ numărul exacerbărilor astmului (39, 40).

figura

Fig. 4. Comparație între tratamentele datelor privind debitul expirator maxim (pefr); media pentru fiecare subiect pe perioada respectivă de 6 wk este utilizată pentru calcularea mijloacelor de tratament. Valorile PEFR dimineața și seara au fost mai mari în timpul tratamentului cu zileuton (cerc închis), corespunzând la 18 (p < 0, 001) și, respectiv, 12 (p < 0, 01) diferențe L/min față de placebo (cerc deschis).

Mai mult, reacția bronșică la histamină a fost redusă în timpul tratamentului cu zileuton. Schimbarea medie a histaminei pd20 după tratamentul cu 6-wk a corespuns unei doze de dublare de 1, 5 (p < 0, 5), în timp ce nu a existat nicio modificare a răspunsului la histamină în timpul tratamentului cu placebo. Zileuton a atenuat, de asemenea, bronhoconstricția indusă de aspirină atunci când a fost testată la jumătate dintre subiecți după 4 săptămâni de tratament. Acest lucru confirmă indicațiile anterioare (5, 13-16) că leucotrienele mediază o componentă semnificativă a obstrucției căilor respiratorii evocată de aspirină la subiecții intoleranți la aspirină cu astm. Nu a fost evaluat anterior dacă inhibarea 5-lipoxigenazei la subiecții cu astm bronșic poate modifica sensibilitatea căilor respiratorii la leucotriene. Este teoretic posibil ca acest lucru să apară ca răspuns la nivelul receptorului la Sinteza redusă a agoniștilor endogeni. Cu toate acestea, nu am găsit nicio modificare a răspunsului bronșic la LTD4 în timpul tratamentului cu zileuton. Împreună, rezultatele aspirin challenge și LTD4 challenge susțin modul specific de acțiune al zileutonului ca inhibitor al 5-lipoxigenazei (41).

deoarece aplicarea nazală a leucotrienelor induce umflarea mucoasei nazale (42, 43), s-a emis ipoteza că leucotrienele pot contribui la problemele nazale cronice la acest grup de indivizi cu astm. Observațiile din timpul unui studiu anterior privind influența acută a unui antagonist al leucotrienei asupra subiecților intoleranți la aspirină cu astm (26) au oferit suport circumstanțial pentru această ipoteză. Prin urmare, funcția nazală a fost evaluată printr-o scală analogică vizuală (VAS) înainte și în ultima zi a fiecărei perioade de tratament (Figura 5). A existat o reducere semnificativă a scorurilor VAS pentru pierderea mirosului (p < 0,01) și pentru rinoree (p < 0.05) întrucât congestia și măsurătorile zilnice ale fluxului Inspirator nazal de vârf au arătat modificări care nu au atins semnificație. Este posibil ca unele dintre efectele terapeutice ale zileutonului să se refere și la inhibarea LTB4, deoarece LTB4 a fost detectat în lichidul de lavaj nazal după provocarea alergenilor (43).

figura

Fig. 5. Scorurile simptomelor nazale, evaluate pe o scară analogică vizuală, au arătat o reducere semnificativă a pierderii mirosului și a rinoreei după 6 wk de tratament cu zileuton.

astfel, studiul a susținut ipoteza că inhibarea leucotrienelor poate oferi o nouă alternativă terapeutică în astmul intolerant la aspirină. Îmbunătățirile observate au fost deosebit de încurajatoare, deoarece inhibitorul 5-lipoxigenazei zileuton la nivelul dozei utilizate a determinat doar o inhibare parțială (36%) a biosintezei leucotrienelor, măsurată ca excreție urinară a leucotrienei E4. În plus, constatarea că adăugarea inhibitorului 5-lipoxigenazei zileuton a provocat o îmbunătățire peste cea oferită de tratamentul cu glucocorticoizi oferă un sprijin suplimentar conceptului că antileucotrienele și glucocorticoizii tratează diferite părți ale inflamației căilor respiratorii. Investigațiile au stabilit că formarea in vivo a leucotrienelor, precum și a altor eicosanoide, nu este modificată nici măcar prin doze mari de glucocorticosteroizi inhalatori sau orali (35-37, 44). Acest lucru este implicat și în studiul nostru, unde subiecții au fost tratați cronic cu glucocorticosteroizi, dar totuși au excretat LTE4 în urină. De fapt, nivelurile de LTE4 urinar au fost în intervalul de concentrație ridicat observat anterior în alte studii ale subiecților intoleranți la aspirină cu astm (10-12). Studiile efectuate pe subiecți toleranți la aspirină cu astm sugerează, de asemenea, că adăugarea de antileukotriene poate reduce necesitatea tratamentului cu doze mari de glucocorticosteroizi (45), atunci când efectele secundare devin o problemă.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.