Dubitinsider

for your information

leukotriener som mediatorer av PERSISTENT luftvägsobstruktion hos ASPIRININTOLERANTA personer med astma
avsnitt:

När vi mätte urin LTE4 hos aspirinintoleranta personer med astma observerades det att baslinjeproduktionen av acetylsalicylsyra hos patienter med astma lte4 var signifikant högre än hos Aspirintoleranta personer med astma (10). Flera undersökningar utförda vid denna tidpunkt (11, 12, 19) och efterföljande studier har bekräftat att aspirinintoleranta personer med astma har ökat urinutsöndring av cysteinyl-leukotriener (20, 21). På grundval av den väletablerade sambandet mellan eosinofiler och aspirinintolerant astma (22-24) och indikationerna att cirkulerande eosinofiler har en förbättrad kapacitet att generera leukotriener (25) verkar resultaten passa med hypotesen att eosinofil är en viktig källa till baslinjeproduktionen av leukotriener.

till stöd för indikationerna att även när de inte utsätts för NSAID, luftflödesobstruktion hos aspirinintoleranta personer har en leukotrienkomponent, observerades att en enstaka dos av behandling med leukotrienantagonisten MK-0679 inducerade en snabb förbättring av lungfunktionen (26). Effekten inträffade inom 30 minuter och skilde sig signifikant från placebo vid alla tidpunkter därefter upp till 5 timmar, Den genomsnittliga ökningen varierade mellan 11 och 15% (Figur 3). Den genomsnittliga maximala förbättringen av FEV1 var 18% beräknad från toppeffekten hos varje individ. Som jämförelse gav inhalation av en nebuliserad lösning av salbutamol (2500 kg) en 22,8% ökning av FEV1 hos samma patienter, vilket innebär att svaret på denna enstaka dos av leukotrienantagonisten var cirka 80% av maximal reserv för bronkodilation. Under hela observationsperioden på 12 timmar var det en signifikant ökning av genomsnittlig AUC (areal under FEV1-kontra – tidskurvan) efter administrering av MK-0679 jämfört med placebo (18,2 6 och -0,49 7 enheter, p < 0,05). Förändringen i AUC efter aktiv läkemedelsadministration (AUCMK-0679 − AUCplacebo) befanns korrelera starkt med svårighetsgraden av astma uttryckt som summan av varje ämnes rangordningspoäng för FEV1 %pred och astmamedicinering. Det fanns också en god korrelation mellan bronkodilatorns svar på läkemedlet och känsligheten hos varje individ till aspirin, uttryckt som prestudy PD20 för ASA.

figur

Fig. 3. Basal lungfunktion (FEV1) övervakad hos åtta NSAID-intoleranta patienter med astma under 12 timmar efter intag av leukotrienantagonisten MK-0679 eller placebo. Data uttrycks som Genomsnittlig (SD) procentuell förändring i baslinje FEV1 (medelvärde av två ansträngningar) under varje studiedag. Behandlingsskillnaden är signifikant (p 0,05 0,05) vid alla tidpunkter utom när det anges (NS, nonsignificant, p > 0,05).

När det gäller mekanismen bakom bronkodilationen som produceras av MK-0679 är det känt att detta läkemedel, liksom andra nya leukotrienreceptorantagonister, är specifika i deras verkningssätt och saknar allmänna glatta muskelavslappnande egenskaper (27-29). Initiala studier med dessa leukotrienantagonister hos friska frivilliga (30) eller hos patienter med mild astma (31) visade inte tecken på bronkodilation. Upptäckten av bronkodilation i en grupp aspirinkänsliga personer med astma, som skiljer sig åt med avseende på astmasvårighet (t. ex. 58-99%) och med bästa effekt hos de mest allvarligt komprometterade ämnena, lägger till stöd för hypotesen att pågående leukotrienbildning i luftvägarna är en förutsättning för ett bronkodilatorsvar på läkemedel som blockerar verkan eller frisättning av leukotriener. På samma sätt har bronkodilatoreffekter av antileukotriener observerats i studier av aspirintoleranta patienter med nedsatt lungfunktion vid baslinjen (32-34).

intressant nog sågs den bästa effekten av MK-0679 hos de patienter som hölls på relativt höga doser av inhalerade kortikosteroider. Det är allmänt trott att kortikosteroider upphäver bildandet av alla arakidonsyrametaboliter. In vitro-studier av isolerade humana neutrofiler har dock visat att kortikosteroider i allmänhet inte hämmar leukotrienproduktionen (35). Till stöd för denna observation misslyckas behandling med systemiska eller inhalerade kortikosteroider att förändra urinutsöndringen av LTE4 antingen vid baslinjen (35, 36) eller efter allergenbronkoprovokation hos patienter med astma (37). Därför är en hypotes som för närvarande utvecklas att leukotrienantagonister kan lägga till de befintliga behandlingsstrategierna vid astma genom att avtrubba komponenter i luftvägsinflammation som inte påverkas av glukokortikosteroider.

slutligen en avslutad behandlingsstudie med 5-lipoxygenashämmaren zileuton stöder uppfattningen att leukotriener verkligen förmedlar ihållande luftvägsobstruktion och andra symtom hos aspirinintoleranta personer med astma (38). Studien genomfördes i samarbete mellan gruppen vid vårt institut och E. Nizankowska och A. Szczeklik i Krakow, Polen. Från varje centrum rekryterades 20 personer med astma, aspirinintolerans och karakteristiska kroniska nasala symtom. Diagnosen av aspirinintolerans dokumenterades av tidigare provokationer med oral och/eller inhalerad aspirin vid flera tillfällen, men i tre fall av en entydig historia inklusive akutbesök efter NSAID-intag. Majoriteten av försökspersonerna hade lidit av astma för mer än 5 år, och alla försökspersoner hade visat reversibilitet av bronkokonstriktion efter inandning av en macai-stimulerande. Zileuton (600 mg fyra gånger dagligen, oralt) eller placebo administrerades för 6 veckor i en cross-over dubbelblind design med en 4-wk wash-out period däremellan. Detta var en tilläggsstudie och alla försökspersoner fick samtidig behandling med höga doser av inhalerade (38 försökspersoner, medeldos på 1 030 kg budesonid eller beklometason dagligen) och/eller orala (14 försökspersoner, 4-25 mg prednisolon dagligen) glukokortikosteroider. Långverkande agonister, långverkande antihistaminer eller teofyllin användes inte under hela studien. Vid inkludering hade patientmedicinerna varit oförändrade i minst 4 veckor.

När resultatet av behandlingsperioderna utvärderades var det uppenbart att zileuton orsakade både akut och kronisk förbättring av lungfunktionen. Vid 4 timmar efter den första behandlingsdosen sågs ökningen av FEV1 endast på zileuton behandlingsdagar; behandlingsskillnaden var 7, 5% (95% CI, 3-12%; p < 0, 01) motsvarande 0, 18 L. förbättringen av lungfunktionen bibehölls under 6 wk-perioden, vilket visas både genom spirometriinspelningar vid klinikbesöken och genom dagliga toppflödesinspelningar hemma (Figur 4). Således ökade FEV1 vid slutet av 6 wk med 0, 14 L under zileuton–perioden och medelskillnaden jämfört med placebo var 0, 19 L (95% CI, 0, 06-0, 31 L; p < 0, 01). Däremot var det ingen förbättring under placeboperioden, vilket tyder på att patienterna var relativt väl kontrollerade av deras samtidiga behandling. Dessutom inträffade förbättringen trots lägre användning av sackaros-agonist under zileuton (2,7 0,4 xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx dagliga doser under placebo, p < 0,05). Det fanns också färre astmaexacerbationer när försökspersonerna fick zileuton (en mot fem patienter som tog placebo). Det har dokumenterats i en studie inklusive 401 aspirintoleranta personer med astma att zileuton minskade antalet astmaexacerbationer mycket signifikant (39, 40).

figur

Fig. 4. Jämförelse mellan behandlingar av pefr-data (peak expiratory flow rate); genomsnittet för varje ämne under respektive 6-wk-period används för beräkningar av behandlingsmedel. Morgon och kväll PEFR-värden var högre under zileutonbehandling (sluten cirkel), motsvarande 18 (p < 0, 001) respektive 12 (p < 0, 01) L/min skillnader från placebo (öppen cirkel).

vidare reducerades bronkialresponsen mot histamin under behandling med zileuton. Medelförskjutningen i histamin PD20 efter 6-wk-behandlingen motsvarade en 1, 5 fördubblingsdos (p < 0, 5), medan det inte fanns någon förändring i histaminrespons under placebobehandlingen. Zileuton dämpade också aspirininducerad bronkokonstriktion när den testades hos hälften av patienterna efter 4 veckors behandling. Detta bekräftar tidigare indikationer (5, 13-16) att leukotriener förmedlar en signifikant komponent i luftvägsobstruktionen som framkallas av aspirin hos aspirinintoleranta personer med astma. Huruvida 5-lipoxygenashämning hos personer med astma kan förändra luftvägskänsligheten för leukotriener hade tidigare inte utvärderats. Det är teoretiskt tänkbart att detta kan inträffa som ett svar på receptornivån till reducerad syntes av de endogena agonisterna. Vi fann emellertid ingen förändring i bronkial respons på LTD4 under behandlingen med zileuton. Tillsammans stöder resultaten av aspirinutmaningen och LTD4-utmaningen det specifika verkningssättet för zileuton som en 5-lipoxygenashämmare (41).

eftersom nasal applicering av leukotriener inducerar svullnad i nässlemhinnan (42, 43), antogs det att leukotriener kan bidra till de kroniska näsproblemen i denna grupp individer med astma. Observationer under en tidigare studie av akut påverkan av en leukotrienantagonist på aspirinintoleranta personer med astma (26) gav omständigt stöd för denna hypotes. Därför bedömdes nasalfunktionen med en visuell analog skala (VAS) före och på den sista dagen i varje behandlingsperiod (Figur 5). Det var en markant minskning av VAS-poängen för luktförlust (p < 0.01) och för rhinorrhea (p < 0.05) medan trängsel och dagliga mätningar av topp nasal inspiratorisk flöde visade förändringar som inte uppnådde betydelse. Det är möjligt att några av de terapeutiska effekterna av zileuton relaterar till hämning av LTB4 också, eftersom LTB4 har detekterats i nässköljvätska efter allergenutmaning (43).

figur

Fig. 5. Nasala symptompoäng, bedömda på en visuell analog skala, visade en signifikant minskning av luktförlust och rhinorrhea efter 6 wk behandling med zileuton.

således stödde studien hypotesen att hämning av leukotriener kan ge ett nytt terapeutiskt alternativ vid aspirinintolerant astma. De observerade förbättringarna var särskilt uppmuntrande eftersom 5-lipoxygenashämmaren zileuton vid den använda dosnivån endast orsakade en partiell (36%) hämning av leukotrienbiosyntesen, mätt som urinutsöndring av leukotrien E4. Vidare ger upptäckten att tillsats av 5-lipoxygenashämmaren zileuton orsakade förbättring utöver det som tillhandahålls genom behandling med glukokortikoider ytterligare stöd till konceptet att antileukotriener och glukokortikoider behandlar olika delar av luftvägsinflammationen. Undersökningar har visat att in vivo-bildning av leukotriener, liksom för andra eikosanoider, inte förändras även vid höga doser inhalerade eller orala glukokortikosteroider (35-37, 44). Detta är också inblandat i vår studie, där ämnena behandlades kroniskt med glukokortikosteroider, men utsöndrade ändå LTE4 i urinen. I själva verket var nivåerna av urin LTE4 i det höga koncentrationsområdet som tidigare observerats i andra studier av aspirinintoleranta personer med astma (10-12). Studier av aspirintoleranta personer med astma tyder också på att tillsats av antileukotriener kan minska behovet av behandling med höga doser glukokortikosteroider (45), när biverkningar blir ett problem.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.